申玉潔 張先紅 李瀟然 匡安迪 范 娟 付利珍 李祿全 吳利平

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地（重慶 400014）

最新的多中心調(diào)查表明宮外發(fā)育遲緩（extrauterine growth retardation，EUGR）是當(dāng)前早產(chǎn)兒管理中面臨的突出問題。EUGR 不僅增加院內(nèi)感染、壞死性小腸結(jié)腸炎、晚發(fā)性敗血癥患病率，且延長住院時間，病死率也明顯增加。同時，EUGR 增加神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良甚至腦性癱瘓的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[1-4]。早期營養(yǎng)支持是改善EUGR 發(fā)生的重要方法。2006 年中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組頒布中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南[5]。早產(chǎn)兒人群氨基酸初始量為1 g/(kg·d)，增加速度為0.5 g/(kg·d)，最大量3.0g/(kg·d)；脂肪乳初始量為0.5～1.0 g/(kg·d)，增加速度為0.5 g/(kg·d)，最大量3.0 g/(kg·d)。2013年修訂并頒布新的指南[6]。早產(chǎn)兒人群氨基酸初始量為1.5～2.0 g/(kg·d)，最大量3.5～4.0 g/(kg·d)；脂肪乳初始量為1.0 g/(kg·d)，最大量3.0 g/(kg·d)。但兩次國內(nèi)多中心調(diào)查表明早產(chǎn)兒人群生后早期營養(yǎng)狀況改善并不明顯，2009 年的多中心調(diào)查表明EUGR 發(fā)生率為56.8%[7]。2015年的全國多中心調(diào)查也表明271例出生體質(zhì)量＞P10的早產(chǎn)兒中有74.1%出院時體質(zhì)量低于P10，其中36.4%＜P3；而 301例出生體質(zhì)量＜P10的患兒在出院時仍有高達(dá) 96.0%在出院時其體質(zhì)量仍＜P10[8]。這提示相當(dāng)部分的早產(chǎn)兒在住院期間未能改善其營養(yǎng)狀態(tài)。

近年研究表明，早產(chǎn)兒可耐受生后24 小時內(nèi)即給予高劑量氨基酸3 g/(kg·d)[9-11]。包含7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析表明，在生后24小時內(nèi)低出生體質(zhì)量兒即可耐受高劑量氨基酸，初始劑量分別為3 g/(kg·d)，最大劑量均為4 g/(kg·d)，僅有血尿素氮（BUN）一過性輕微增高，但自行恢復(fù)正常，無需調(diào)整營養(yǎng)支持策略[12]。此劑量在國內(nèi)胎齡＜34 周早產(chǎn)兒的療效以及耐受情況未見報(bào)道。

本研究擬通過前瞻性隨機(jī)對照方法，探討胎齡＜34周早產(chǎn)兒生后早期靜脈應(yīng)用不同劑量氨基酸、脂肪乳的近期療效，明確其安全性及有效性，為此類特殊患兒早期輸注氨基酸和脂肪乳的適宜劑量提供依據(jù)，以改善患兒預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2019 年5 月至2019年12月收治的胎齡＜34周，生后24小時內(nèi)入院的新生早產(chǎn)兒為研究對象。除外疑診或確診消化道畸形者、肝腎功能異常暫不宜實(shí)施腸外營養(yǎng)支持者、嚴(yán)重窒息無法開奶者、腸外營養(yǎng)支持期間死亡者、家長不同意參加本研究者。

本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 營養(yǎng)支持方案及分組 入組新生兒均給予盡早開奶，奶量增加按照2013 年中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會兒科學(xué)組制定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行?？偀峥ňS持在130～150 kcal/(kg·d)，隨奶量增加，逐步減少腸外營養(yǎng)支持直至完全實(shí)施腸道內(nèi)營養(yǎng)。①積極腸外營養(yǎng)組：氨基酸自2.5 g/(kg·d)開始，逐日增加1.0 g/(kg·d)，到達(dá)4 g/(kg·d)并維持；脂肪乳自2.0 g/(kg·d)開始應(yīng)用，次日3g/(kg·d)，第3天達(dá)3.5 g/(kg·d)并維持。②常規(guī)腸外營養(yǎng)組：參照2013年制定的中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南執(zhí)行[6]，氨基酸自2 g/(kg·d)開始，逐日增加0.5 g/(kg·d)，總量不超過4 g/(kg·d)；脂肪乳從1 g/(kg·d)開始，總量不超過3g/(kg·d)并維持。同時，按照胎齡分為＜32周及32～34周早產(chǎn)兒亞組進(jìn)行分析。

1.2.2 體格生長指標(biāo) 觀察生后第1周至第4周患兒的體質(zhì)量、身長以及頭圍的增長情況。每周由管床醫(yī)護(hù)人員對患兒進(jìn)行頭圍、身長以及體質(zhì)量的測量。

1.2.3 臨床資料收集 記錄兩組早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)時間、住院時間、全腸道喂養(yǎng)時日齡、呼吸機(jī)支持時間、用氧時間、抗生素使用時間、住院結(jié)局等情況。收集觀察入組患兒入院24小時，第1周，第2周，第3～4周，第5～6周的谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、肌酐、尿酸等指標(biāo)。收集兩組患兒腸外營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥或合并癥，包括敗血癥、呼吸暫停、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺出血、乳糖不耐受、新生兒高血糖、新生兒低血糖、高鉀血癥、低鉀血癥、高氯血癥、低鎂血癥等發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

最終納入138例早產(chǎn)兒，其中男72例、女66例；雙胎51例，三胎5例；出生胎齡25+3～33+6周，出生體質(zhì)量 770～1 980 g。其中胎齡＜32周患兒93例，32～34周患兒45例。積極靜脈營養(yǎng)和常規(guī)腸外營養(yǎng)組患兒入院時胎齡、性別、出生體質(zhì)量、身長及頭圍、小于胎齡兒、羊水污染、胎膜早破、母親妊娠期高血壓綜合征（妊高征）、母親糖尿病、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、胎胎輸血綜合征、房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒體格增長情況比較

兩組胎齡＜34周早產(chǎn)兒體質(zhì)量增長值在生后第1、2、3周的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），積極腸外營養(yǎng)組體質(zhì)量增長顯著高于常規(guī)腸外營養(yǎng)組。生后第1、2、3周兩組患兒的其余指標(biāo)包括身長、頭圍差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

＜32周早產(chǎn)兒積極腸外營養(yǎng)組生后第1、2周體質(zhì)量增長值，生后第2周身長增長值均高于常規(guī)腸外營養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。32～34周組早產(chǎn)兒常規(guī)腸外營養(yǎng)組在生后第3、4周身長增長值高于積極腸外營養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2、3。

2.3 兩組患兒臨床療效比較

積極腸外營養(yǎng)組患兒腸外營養(yǎng)時間和達(dá)到全腸道喂養(yǎng)日齡均低于常規(guī)腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）。兩組患兒腸外營養(yǎng)用氧時間、呼吸機(jī)支持時間、抗生素使用時間、開始喂養(yǎng)時日齡、住院時間、住院結(jié)局、腸外營養(yǎng)液蛋白能量比值等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表4。

＜32 周早產(chǎn)兒組積極腸外營養(yǎng)組的腸外營養(yǎng)時間為31.50（24.00～44.25）d，常規(guī)腸外營養(yǎng)組為47.00（35.00～53.00）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.48，P＜0.001）；＜32周早產(chǎn)兒組積極腸外營養(yǎng)組達(dá)到全腸道喂養(yǎng)日齡為35.00（25.75～50.00）d，常規(guī)腸外營養(yǎng)組為50.00（36.00～60.00）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.04，P=0.002）。

2.4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表1 積極腸外營養(yǎng)組與常規(guī)腸外營養(yǎng)組基線資料比較

表2 兩組患兒第1、2周體質(zhì)量、身長、頭圍增長值比較[,M(P25～P75)］

表2 兩組患兒第1、2周體質(zhì)量、身長、頭圍增長值比較[,M(P25～P75)］

表3 兩組患兒第3、4周體質(zhì)量、身長、頭圍增長值比較[,M(P25～P75)］

表3 兩組患兒第3、4周體質(zhì)量、身長、頭圍增長值比較[,M(P25～P75)］

表4 兩組患兒腸外營養(yǎng)臨床療效比較[,M(P25～P75)］

表4 兩組患兒腸外營養(yǎng)臨床療效比較[,M(P25～P75)］

生后24小時，常規(guī)腸外營養(yǎng)組的血尿素氮（BUN）水平為4.68（3.44～6.00）mmol/L，積極腸外營養(yǎng)組為3.71（2.90～4.78）mmol/L，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.02，P=0.003）。生后第2周，常規(guī)腸外營養(yǎng)組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平為7.40（4.45～16.80）U/L，積極腸外營養(yǎng)組為5.00（3.20～9.63）U/L，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.32，P=0.021）。除此之外的BUN和ALT在生后第1～6周的兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。肌酐（Cr）、尿酸（UA）在生后第1～6周的兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.5 兩組患兒腸外營養(yǎng)嚴(yán)重并發(fā)癥和合并癥比較

積極腸外營養(yǎng)組乳糖不耐受、呼吸暫停、低鎂血癥的發(fā)生率低于常規(guī)腸外營養(yǎng)組（P均＜0.05），其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

＜32 周早產(chǎn)兒積極腸外營養(yǎng)組高膽紅素血癥44例（95.7%），高于常規(guī)腸外營養(yǎng)組（37例，78.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.93，P=0.015）。

3 討論

早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟、消化酶活性低，能量攝入有限，每天丟失的蛋白質(zhì)在（0.6～1.0）g/kg，從而處于負(fù)氮平衡，影響體質(zhì)量增長[13]，因此成為EUGR 高發(fā)群體。目前國內(nèi)外就早期給予腸外營養(yǎng)支持以滿足早產(chǎn)兒生長需要，減少EUGR 的發(fā)生率已達(dá)成共識。但對于腸外營養(yǎng)主要能量來源，特別是氨基酸和脂肪初始劑量和飽和劑量仍存在較大差異。2004年美國早產(chǎn)兒早期營養(yǎng)方案中推薦在生后1天開始給予每日3.0 g/kg氨基酸，每日增加 0.5～1.0 g/kg，最終達(dá)到目標(biāo)劑量4.0 g/(kg·d)[14]。近年國外研究表明，早產(chǎn)兒生后24 小時內(nèi)完全可以耐受初始高劑量脂肪乳3 g/(kg·d)[10-11,15-16]。而國內(nèi)大多因考慮高氨基酸攝入會導(dǎo)致代謝性酸中毒、高氨血癥、腎功不全等并發(fā)癥[13]，在氨基酸和脂肪乳劑量的選擇方面相對保守和謹(jǐn)慎。研究表明，腸外營養(yǎng)支持中初始給予常規(guī)劑量氨基酸及脂肪乳導(dǎo)致較高的EUGR患病率[17]。

近年來國內(nèi)研究表明，早產(chǎn)兒可耐受生后24小時內(nèi)即給予高劑量氨基酸3 g/(kg·d)[9-11]。因此本研究對胎齡＜34 周早產(chǎn)兒的氨基酸和脂肪乳劑量進(jìn)行有效性及安全性的研究。本研究在積極營養(yǎng)支持方案（即生后24小時內(nèi)便給予高劑量的氨基酸和脂肪乳）對胎齡＜34周早產(chǎn)兒的有效性得到較好驗(yàn)證，總體上生后3周體質(zhì)量增長方面具有顯著優(yōu)勢。積極腸外營養(yǎng)組第1周生理性體質(zhì)量下降越小，能以較快速度恢復(fù)出生時體質(zhì)量至出現(xiàn)體質(zhì)量增長，而第2、3周體質(zhì)量增長速度明顯快于常規(guī)腸外營養(yǎng)組。亞組分析表明，對于胎齡＜32周早產(chǎn)兒其體質(zhì)量增長優(yōu)勢更為顯著。而身長增長方面，總體無顯著性差異，但在亞組呈現(xiàn)不同趨勢增長，可能與測量誤差和樣本量較少有關(guān)。而在臨床療效方面，積極腸外營養(yǎng)可縮短腸外營養(yǎng)使用時間，更快達(dá)到全胃腸道喂養(yǎng)目標(biāo)，在胎齡＜32周組早產(chǎn)兒中得到更好的體現(xiàn)。

表5 兩組患兒腸外營養(yǎng)嚴(yán)重并發(fā)癥和合并癥比較[n(%)]

而在積極靜脈高營養(yǎng)的安全性方面，高劑量氨基酸和脂肪乳并未增加胎齡＜34 周早產(chǎn)兒敗血癥、肺出血、顱內(nèi)出血、新生兒休克、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腎功能損害等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。同時各項(xiàng)內(nèi)環(huán)境相關(guān)指標(biāo)也顯示與常規(guī)劑量組相比，高劑量的氨基酸和脂肪乳并未明顯增加胎齡＜34周早產(chǎn)兒的內(nèi)環(huán)境紊亂。同時積極腸外營養(yǎng)組乳糖不耐受發(fā)生率較低可能與腸內(nèi)營養(yǎng)及早建立有關(guān)，同時呼吸暫停發(fā)生率在積極腸外營養(yǎng)組也更低。而＜32 周胎齡新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生率高于常規(guī)營養(yǎng)組可能與樣本量較少有關(guān)。

因此，本研究證實(shí)積極腸外營養(yǎng)對于胎齡＜34周早產(chǎn)兒在近期療效和耐受性方面的積極作用。積極腸外營養(yǎng)不僅縮短胎齡＜34 周早產(chǎn)兒（尤其是早期早產(chǎn)兒）腸外營養(yǎng)使用時間、全腸道喂養(yǎng)日齡，還能較好地促進(jìn)生后早期體質(zhì)量增長，且未增加并發(fā)癥的發(fā)生率。但本研究樣本量偏小且為單中心研究，有待進(jìn)一步增加樣本量，即開展多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。同時除了近期療效以外，積極腸外營養(yǎng)對其遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是否具有積極影響，也值得繼續(xù)探索和研究。