孟春萍，崔 超

（1.鄭州市農(nóng)業(yè)綜合行政執(zhí)法支隊(duì) 450000；2.鄭州諾必隆科技股份有限公司 450000）

納米藥物是指通過(guò)納米技術(shù)將藥物制備成顆粒處于納米級(jí)別的一類藥物。由于成本、技術(shù)、生產(chǎn)工藝等限制，使得納米藥物主要在人藥臨床推廣應(yīng)用較多[1]。隨著技術(shù)的不斷成熟和工藝的不斷改進(jìn)，藥物的成本逐漸下降，很多獸藥企業(yè)也在逐步引入納米制劑，尤其是納米乳、納米粒、納米囊等劑型，推動(dòng)了養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展[2]。納米藥物必定不同于普通制劑，其在推廣過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題需要解決，下面就此為話題和大家進(jìn)行一下交流。

1 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題

納米制劑類的藥物產(chǎn)品只是通過(guò)技術(shù)改良，解決了藥物臨床使用過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題。正常情況下必須按照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)和臨床應(yīng)用，但實(shí)際上藥物進(jìn)行納米化后，其吸收、分布、代謝等過(guò)程也會(huì)發(fā)生改變[3]。國(guó)標(biāo)說(shuō)明書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)已不適用，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

首先，我們從藥物吸收的角度來(lái)闡述一下這個(gè)問(wèn)題，比如油包水型的納米乳藥物，有效成分分布在內(nèi)相水中，外相是油，隨著血液流動(dòng)和組織液的吸收，油相逐漸減少而釋放出水相中的有效成分，這使得藥物在局部呈現(xiàn)出了“緩慢釋放”的狀態(tài)。緩釋作用使得臨床用藥次數(shù)減少，動(dòng)物的注射應(yīng)激降低，對(duì)于養(yǎng)殖場(chǎng)來(lái)講也省時(shí)省力。但獸藥企業(yè)為了產(chǎn)品規(guī)范和滿足監(jiān)察要求，廠家必須按照國(guó)家規(guī)定的使用說(shuō)明印制包裝和說(shuō)明書。養(yǎng)殖場(chǎng)獸醫(yī)如果忽略這個(gè)問(wèn)題，仍然按照規(guī)定的次數(shù)進(jìn)行用藥，必然造成藥物的浪費(fèi)，這一點(diǎn)獸藥生產(chǎn)廠家在推廣產(chǎn)品時(shí)，一定要交待到使用產(chǎn)品的養(yǎng)殖場(chǎng)相關(guān)人員，以便將藥效充分發(fā)揮的同時(shí)，最大程度節(jié)約成本，降低動(dòng)物應(yīng)激。

其次，我們?cè)購(gòu)乃幬锓植冀嵌汝U述，將藥物制備成納米制劑后，不但吸收規(guī)律有所改變，分布方面也存在一定變化。正常的普通制劑進(jìn)入血液后會(huì)隨血流向全身均勻分布擴(kuò)散，而納米級(jí)的藥物存在一定靶向作用，會(huì)傾向于向炎性感染區(qū)域聚集，這是由白細(xì)胞的趨化性決定的。因白細(xì)胞對(duì)納米級(jí)的顆粒吞噬作用較強(qiáng)，將納米藥物吞噬后，因趨化性作用向炎性區(qū)域游走，進(jìn)而帶著藥物到達(dá)病灶，故而有靶向性特征。藥物分布的改變使得藥物在各個(gè)組織中的殘留也會(huì)發(fā)生改變，靶向性器官藥物分布必然要更多一些，藥殘更為嚴(yán)重，非靶向性器官藥殘更小，休藥期等指標(biāo)還需要重新檢測(cè)和判定。

再次，我們?cè)購(gòu)乃幬锎x角度來(lái)闡述納米藥物。藥物制備呈納米制劑后，通常需要一定的輔料將其納米化，如臨床常見(jiàn)的納米乳需要表面活性劑作為輔料，納米粒需要?dú)ぞ厶堑茸鳛檩o料，納米囊則需要一些高分子材料作為輔料等等。這些輔料大部分是包裹在藥物周圍的，當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體組織后，首先這些輔料需要崩解或消失才能將藥物釋放出來(lái)，整個(gè)代謝過(guò)程由之前的“純藥物”變?yōu)椤八幬?輔料”，代謝和排泄過(guò)程大部分情況下特征都改變了。

在這里可能很多朋友會(huì)問(wèn)，直接按照納米藥物的實(shí)際用法用量和休藥期等數(shù)據(jù)印制說(shuō)明書進(jìn)行備案不就可以了嗎？這種情況就是需要申報(bào)新獸藥了。新獸藥申報(bào)是政府鼓勵(lì)企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新的一種行為，但申報(bào)過(guò)程比較繁瑣，且周期較長(zhǎng)，需要的資金投入也非常大，我國(guó)雖然在注冊(cè)的獸藥生產(chǎn)類企業(yè)有近1800家，但整體都是資本較弱的中小型企業(yè)，年銷量超過(guò)1個(gè)億的企業(yè)只有幾十家。多數(shù)情況下，一個(gè)新獸藥的申報(bào)一個(gè)單位是無(wú)法獨(dú)立完成的，需要多個(gè)有不同資質(zhì)的單位共同參與，尤其是需要高校、科研院所等的參與，這就需要企業(yè)有較強(qiáng)的資源整合能力。眾多的條件限制使得國(guó)內(nèi)愿意去申報(bào)的企業(yè)少之又少，導(dǎo)致我國(guó)的獸藥創(chuàng)新方面還是落后于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。

2 臨床使用問(wèn)題

由于納米藥物是一種新的制劑形式，其在臨床推廣過(guò)程中必然會(huì)面臨著多種問(wèn)題。

首先，納米藥物生產(chǎn)工藝復(fù)雜，對(duì)藥物組方和生產(chǎn)參數(shù)要求較高，前期研發(fā)投入較大，而產(chǎn)品一旦形成，企業(yè)為了回收成本，售價(jià)要比普通制劑高。還有一個(gè)影響因素是，藥物制備成納米制劑時(shí)，肯定需要一些特殊的材料，這些材料成本要比普通制劑輔料高很多，而且級(jí)別也有較高要求，普通制劑可能需要飼料級(jí)、食品級(jí)就夠了，但納米制劑大多要求試劑級(jí)、醫(yī)藥級(jí)的材料，原材料成本也對(duì)藥物的價(jià)格產(chǎn)生很大影響。正因?yàn)槿绱?，納米制劑在人藥上應(yīng)用較多，且推廣得非常成功，獸藥推廣過(guò)程中由于養(yǎng)殖終端要考慮到生產(chǎn)成本和收益，推廣面臨的困難較大。很多藥物在價(jià)值較高的種畜禽、寵物、珍稀物種方面能夠應(yīng)用，但在普通商品代的豬、牛、羊、家禽等飼養(yǎng)方面，價(jià)格是影響藥物推廣的重要因素。

其次，對(duì)于納米乳類的液體制劑，保質(zhì)期往往不長(zhǎng)，有的甚至不到1個(gè)月就出現(xiàn)破乳，長(zhǎng)的也就半年左右時(shí)間，穩(wěn)定性方面不如固體類制劑。雖然通過(guò)冷藏儲(chǔ)存，保質(zhì)期能夠大大延長(zhǎng)，但儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本會(huì)提高。目前獸醫(yī)臨床應(yīng)用最成功的復(fù)合維生素納米乳，實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)表明，如果在室溫條件下儲(chǔ)存6個(gè)月，其顏色會(huì)有棕黃色逐漸變?yōu)槌赛S色，且光照條件下變色更快，表明以核黃素為代表的維生素出現(xiàn)了降解。放置12個(gè)月時(shí)，不但顏色出現(xiàn)了改變，體系還出現(xiàn)了渾濁和沉淀，嚴(yán)重的還會(huì)分層，這是破乳的結(jié)果，脂溶性維生素漂浮在了液體表面?；庮惖募{米乳主要是通過(guò)油相作為載體進(jìn)行乳化的，這種納米乳對(duì)高溫不敏感，相反在低溫儲(chǔ)藏時(shí)容易出現(xiàn)藥物析出，這使得該藥在寒冷的冬季推廣時(shí)容易出問(wèn)題，獸藥企業(yè)的售后壓力也主要集中在寒冷季節(jié)。因此，穩(wěn)定性問(wèn)題也是納米藥物臨床推廣過(guò)程中的主要問(wèn)題之一。

再次，納米藥物的毒副作用目前在動(dòng)物機(jī)體的表現(xiàn)尚未明確。很多納米藥物在人的試驗(yàn)產(chǎn)生的副作用數(shù)據(jù)研究的很透徹，但應(yīng)用于獸醫(yī)臨床時(shí)，由于靶動(dòng)物眾多，不同動(dòng)物生理和解剖特點(diǎn)也不同，加上本身研究投入也較少，導(dǎo)致很多毒副作用數(shù)據(jù)不充分。尤其是具有靶向性特征后，藥物在某個(gè)器官富集的濃度較高，效果提升的同時(shí)，也使得該部位受到藥物的化學(xué)作用更強(qiáng)，一旦超出組織器官承受的極限，就會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的中毒性病變。當(dāng)下有一部分企業(yè)的納米乳和納米粒產(chǎn)品已經(jīng)上市，并在嚴(yán)格監(jiān)管下進(jìn)行臨床審批和使用，最終取得的科研數(shù)據(jù)可為納米技術(shù)的推廣提供參考。

3 小結(jié)

納米技術(shù)是一項(xiàng)具有劃時(shí)代意義的技術(shù)，除了醫(yī)藥領(lǐng)域外，還在化工、電子、材料等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。納米藥物因其特有的小尺寸效應(yīng)、靶向效應(yīng)、緩釋效應(yīng)等逐漸在疾病防控領(lǐng)域發(fā)揮作用。有研究表明，已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥的抗生素，通過(guò)制劑技術(shù)將其制備成納米級(jí)別后，耐藥性會(huì)有所下降，對(duì)病原菌的最小抑菌濃度更低，這對(duì)很多即將因耐藥而淘汰的抗生素來(lái)講，可以延長(zhǎng)使用期限。另外，隨著人們對(duì)食品安全越來(lái)越重視，化學(xué)藥物在肉、蛋、奶等食品中的殘留問(wèn)題一直是社會(huì)關(guān)注的問(wèn)題之一，但對(duì)于已經(jīng)開(kāi)產(chǎn)的蛋雞或者已經(jīng)進(jìn)入泌乳期的牛羊來(lái)講，只要使用化學(xué)藥物必然會(huì)出現(xiàn)藥物殘留超標(biāo)。納米藥物靶向性的特點(diǎn)有望對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行突破性解決，用藥后藥物大部分富集于病灶組織，在輸卵管、乳房等部位分布極少，這樣產(chǎn)出的蛋、擠出的奶藥物就不會(huì)超標(biāo)，同時(shí)疾病也能得到治療。希望通過(guò)科研院所、企業(yè)等單位對(duì)納米技術(shù)研究的不斷深入，在不久的將來(lái)能夠徹底解決納米制劑臨床推廣過(guò)程中面臨的問(wèn)題。