王 華，方 瑩，韓亞楠，葛庫(kù)庫(kù)，劉歡宇，任曉俠

(西安市兒童醫(yī)院消化科，陜西 西安 710003)

嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis，EGE)是一種胃腸道的少見(jiàn)疾病，主要臨床特征是嗜酸性粒細(xì)胞彌漫性或局限性異常浸潤(rùn)胃腸道，病變可累及從食管到直腸的全消化道壁各層，主要累及胃和小腸，結(jié)腸少見(jiàn)，亦可累及肝膽系統(tǒng)及腹膜等[1]。該疾病臨床表現(xiàn)多樣、無(wú)特異性，最常見(jiàn)的癥狀是腹痛、便血、腹脹、嘔吐及腹瀉。也有少部分患者表現(xiàn)為吸收不良、缺鐵性貧血、蛋白丟失性腸病、穿孔、梗阻、發(fā)育遲緩、發(fā)育不良及青春期延遲或閉經(jīng)。Klein等[2]根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞在消化道壁內(nèi)浸潤(rùn)的部位，將EGE分為黏膜病變型、肌層病變型及漿膜病變型；其中，黏膜病變型最常見(jiàn)，漿膜病變型最罕見(jiàn)且少見(jiàn)報(bào)道。任何年齡均可發(fā)生EGE，30～40歲是該病的好發(fā)年齡段，兒童及青少年EGE均有病例報(bào)導(dǎo)。Jensen等[3]研究發(fā)現(xiàn)5歲以下兒童中EGE患病率最高。

有文獻(xiàn)報(bào)道，EGE的發(fā)病率及患病率分別是(1～30)/10萬(wàn)、(5.1～8.4)/10萬(wàn)[3-4]。有研究顯示30%～40%的患者可自行緩解[5]。雖然該疾病具有一定的自限性，但近年來(lái)EGE發(fā)病率明顯升高，目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)針對(duì)EGE治療的統(tǒng)一指南。現(xiàn)階段的治療方案均基于經(jīng)驗(yàn)及臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度而定，治療主要包括飲食療法、藥物及手術(shù)療法。激素是目前對(duì)其治療最有效的一種藥物，但生物制劑的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)，為EGE患者的治療提供了更多的潛能[6]。現(xiàn)對(duì)EGE的主要治療方法進(jìn)行闡述。

1 飲食療法

飲食療法主要包括經(jīng)驗(yàn)性飲食、6種易過(guò)敏飲食的回避(大豆，小麥，牛奶，雞蛋，堅(jiān)果/樹(shù)果，魚(yú)/貝類海鮮)及要素飲食。有研究證明飲食療法可有效治療EGE[7]。當(dāng)檢測(cè)到數(shù)量較少的食物變應(yīng)原時(shí)，可采取消除特定食物的飲食回避療法；而當(dāng)檢測(cè)到過(guò)多的食物變應(yīng)原時(shí)，可采取要素飲食，如氨基酸配方；當(dāng)未檢測(cè)到食物變應(yīng)原時(shí)，可采取經(jīng)驗(yàn)性飲食剔除療法，回避易引起過(guò)敏的食物。Gonsalves等[8]的研究中，給予3名EGE患者易過(guò)敏飲食剔除治療(6種易過(guò)敏食物)，給予6名EGE患者要素飲食，單純飲食治療6周后，所有患者癥狀均有所減輕、組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)緩解，外周血嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)至正常水平。另有研究給予16名EGE患兒禁牛奶飲食，62%患兒的癥狀及組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)獲得緩解。飲食療法的成功與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的分布、患者年齡及依從性有關(guān)[9]。因此，在決定行飲食療法時(shí)，應(yīng)選擇依從性好的患者，且在擅長(zhǎng)胃腸道專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)及監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療[4]。當(dāng)剔除的食物再次攝入時(shí)，可引起癥狀的復(fù)發(fā)。因此，在飲食治療有效后(癥狀減輕，外周血及組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)緩解)，應(yīng)緩慢地從致敏性最低的食物逐漸添加[10]。

2 藥物療法

2.1 激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素是目前治療EGE的最主要和最有效的藥物。糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥細(xì)胞的趨化性(包括嗜酸性粒細(xì)胞)，減少趨化因子及其他炎性介質(zhì)的釋放，并減輕滲透性[11]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，如白介素(interleukin，IL)-3、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等，而達(dá)到癥狀消失，組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)緩解的治療目的。

激素治療的原則是以最小濃度達(dá)到癥狀改善及組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)緩解，而不是高濃度控制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。激素的治療方案很多，最常用及安全有效的方法是以潑尼松1～2mg·kg-1·d-1為起始量，每日最大劑量不超過(guò)40mg，可很快達(dá)到癥狀緩解，2周后開(kāi)始逐漸減量，通?？偗煶虨?～6周，且部分患者需小劑量長(zhǎng)期維持?jǐn)?shù)周甚至數(shù)月以達(dá)到完全緩解[4]。2019年方圣博等通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在治療EGE方面，布地奈德具有與潑尼松相同的療效。長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用激素可導(dǎo)致患者發(fā)生生長(zhǎng)抑制、骨質(zhì)疏松、腎上腺軸異常、消化性潰瘍等副作用。因此，對(duì)兒童EGE患者應(yīng)用激素治療時(shí)需嚴(yán)格管理。對(duì)于口服激素?zé)o效者，應(yīng)改用等量激素靜脈治療；如靜脈使用激素仍無(wú)效，應(yīng)重新評(píng)估，是否存在合并感染或其他疾病(如克羅恩病)的可能[4]。

2.2 色苷酸鈉的應(yīng)用

色苷酸鈉通過(guò)阻止肥大細(xì)胞介質(zhì)(如組胺，血小板活化因子及白三烯等)的釋放，抑制抗原在腸道的吸收而發(fā)揮作用。色苷酸鈉主要是局部作用在胃腸道，很少全身吸收。但該藥物治療EGE的療效存在爭(zhēng)議性。Gonsalves[4]研究證明色苷酸鈉可短期或長(zhǎng)期治療EGE患者，尤其是黏膜病變型及漿膜病變型。但Reed等[12]的關(guān)于成人與兒童嗜酸細(xì)胞性胃腸炎對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，單一用色苷酸鈉并不能使患者達(dá)到臨床或組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)緩解。因此，并不推薦色苷酸鈉為EGE的單一治療方案[13]。

2.3 孟魯司特鈉的應(yīng)用

孟魯司特鈉作為一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白三烯的受體阻滯劑，可以阻斷CYS-LT1受體所導(dǎo)致的白三烯D4作用(如血管通透性增加，平滑肌收縮及趨化)，從而達(dá)到治療的目的。De Maeyer等[14]給予1例類固醇激素依賴的EGE患者口服孟魯司特鈉，療效確切。且當(dāng)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時(shí)，孟魯司特鈉可作為糖皮質(zhì)激素的激動(dòng)劑。但與色苷酸鈉一樣，孟魯司特鈉亦不能作為單一治療EGE的藥物[15]。

2.4 酮替芬及甲苯磺酸鹽的應(yīng)用

酮替芬是H1受體阻滯劑及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可改善癥狀，減少組織中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。目前成人使用方法推薦：1mg/d起始量，晚上服用，逐漸增加至2～4mg/d，療程為1～4個(gè)月[10]，但尚未見(jiàn)兒童治療EGE的使用說(shuō)明。甲苯磺酸鹽是Th2細(xì)胞因子抑制劑，抑制Th2細(xì)胞因子(如IL-5、IL-13)的表達(dá)。Ishido等[16]通過(guò)對(duì)1例考慮米諾環(huán)素藥物誘發(fā)EGE的患者停用誘發(fā)藥物后，其癥狀未充分緩解，且白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高，予口服甲苯磺酸鹽后，癥狀和血液學(xué)指標(biāo)迅速改善，患者很快恢復(fù)，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。但以上兩種藥物的療效均見(jiàn)于極少數(shù)的個(gè)案，需要大樣本量的驗(yàn)證支持。在美國(guó)，上述兩種藥物并未獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)，無(wú)法購(gòu)買[4]。

2.5 生物治療的應(yīng)用

2.5.1關(guān)于唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素-8

唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)-8是一種CD33相關(guān)的免疫球蛋白家族的成員—Siglecs亞家族抑制性受體，僅嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和極少數(shù)嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)Siglec-8。Siglec-8的抗體或糖基配體可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，抑制肥大細(xì)胞中介質(zhì)的釋放。上述結(jié)論已于2012年的一項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證，該研究由Kiwamoto等[17]在嗜酸細(xì)胞性胃腸炎動(dòng)物模型的體內(nèi)試驗(yàn)中予同源性Siglec-F的抗體刺激后得出結(jié)論。小鼠EGE模型中使用AK002(Siglec-8靶向抗體)，血液及組織中嗜酸性粒細(xì)胞均顯著減少，肥大細(xì)胞亦明顯減少[18]。因此，Siglec-F(及其人類同源物Siglec-8)可能是EGE疾病的新型潛在治療靶點(diǎn)，目前的研究?jī)H處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，尚無(wú)臨床試驗(yàn)[19]。

2.5.2關(guān)于胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種主要由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在皮膚、肺臟及腸黏膜表達(dá)的細(xì)胞因子。常見(jiàn)有兩種亞型，短鏈TSLP主要存在于穩(wěn)態(tài)情況下，具有抗炎及殺菌作用；長(zhǎng)鏈TSLP在穩(wěn)態(tài)情況下極少表達(dá)，在炎癥情況下上調(diào)[20]。TSLP可通過(guò)募集嗜堿性粒細(xì)胞，下游作用于IL-4，最終作用于嗜酸性粒細(xì)胞，增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的遷移。Guo等[21]在17名EGE患者的血清中發(fā)現(xiàn)，EGE患者的長(zhǎng)鏈TSLP上調(diào)，短鏈TSLP下調(diào)，這為EGE提供了新的靶向治療思路。

2.5.3關(guān)于整聯(lián)蛋白

整聯(lián)蛋白可以促使嗜酸性粒細(xì)胞在腸道聚集和肥大細(xì)胞增生。整聯(lián)蛋白抗體可以靶向治療炎癥性疾病，如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、過(guò)敏性鼻炎，但治療嗜酸細(xì)胞性消化道疾病的報(bào)道較少[22]。維多珠單抗(vendolizumab)是α4β7整聯(lián)蛋白的人類單克隆抗體。Kim等[23]研究證實(shí)了維多珠單抗治療EGE的療效，患者的組織學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)得到了明顯改善。

2.5.4關(guān)于趨化因子

趨化因子(eotaxin)大部分由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，活化的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及纖維蛋白也可以產(chǎn)生。肥大細(xì)胞的蛋白酶調(diào)控趨化因子，產(chǎn)物通過(guò)單信號(hào)轉(zhuǎn)化器和轉(zhuǎn)錄激活因子6(signal transducer and activator of transcription，STAT6)應(yīng)答IL-4、IL-13。Song等[24]的研究中，通過(guò)給予EGE小鼠模型抗CCR3(eotaxin-3)抗體發(fā)現(xiàn)，抗CCR3抗體減少了外周血和腸黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，顯著降低了嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、黏膜損傷和腹瀉的嚴(yán)重程度。CCR3可能是治療EGE及其他嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)疾病的新型治療靶標(biāo)。

2.5.5關(guān)于免疫球蛋白E

部分EGE是由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，抗IgE的靶向治療已成為EGE治療的新方向。奧馬珠單抗(omalizumab)是一種重組DNA衍生的人源化抗IgE單克隆抗體，與人IgE具有高親和力，可以中和游離IgE，并抑制IgE過(guò)敏途徑，而不會(huì)使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞致敏。Stone等[25]報(bào)道，奧馬珠單抗治療EGE，可使外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少35%～45%，胃及十二指腸組織中嗜酸性粒細(xì)胞降低60%～70%，臨床癥狀也得到明顯緩解。

2.5.6關(guān)于白介素-4

IL-4在EGE疾病中表達(dá)顯著升高。IL-4誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞類轉(zhuǎn)化為IgE；IL-4刺激上皮細(xì)胞通過(guò)STAT6產(chǎn)生eotaxin-3，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的募集。度匹魯單抗(dupilumab)是抗IL-4單克隆抗體，由于IL-4和IL-13具有相同的異二聚體受體，因此可同時(shí)阻塞IL-4和IL-13兩條通路發(fā)揮作用[22]?，F(xiàn)階段，使用度匹魯單抗治療EGE的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[26]。

2.5.7關(guān)于白介素-13

IL-13介導(dǎo)的上皮刺激使eotaxin-1、eotaxin-2、eotaxin-3通過(guò)STAT6表達(dá)，最終致嗜酸性粒細(xì)胞聚集。因此IL-13成為生物治療的一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)[22]。目前已開(kāi)展抗IL-13抗體治療嗜酸細(xì)胞性消化道疾病(eosinophilic gastrointestinal disorders，EGID)的臨床試驗(yàn)，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，且抗IL-13抗體的靶向治療在嗜酸細(xì)胞性食管炎的臨床試驗(yàn)中療效確切，因此期待在治療EGE的臨床試驗(yàn)中取得療效。

2.5.8關(guān)于白介素-5

IL-5在EGE患者的Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，已有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)[27]。因此，IL-5成為EGE靶向治療的一大趨勢(shì)。IL-5的靶向治療生物制劑目前包括美泊利單抗(mepolizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、貝那利珠單抗(benralizumab)，其已經(jīng)通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)認(rèn)證，用于治療高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征及哮喘[22，26]。上述3種生物制劑已在進(jìn)行EGID疾病治療的臨床試驗(yàn)中。IL-5的靶向治療雖較輕程度地減少了嗜酸性炎癥情況，但差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。該類藥物在短期及長(zhǎng)期臨床研究中具有良好的耐受性。因此，IL-5靶向治療在EGE治療中未來(lái)可期，具有很大的潛力。

3 手術(shù)療法

對(duì)于嗜酸細(xì)胞性胃腸炎病變局限、以肌層浸潤(rùn)為主、有幽門或腸梗阻的患者可采取手術(shù)治療。術(shù)后如仍有癥狀或外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高者，可繼續(xù)口服強(qiáng)的松2.5～5.0mg/d，持續(xù)治療至癥狀緩解或外周血嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)至正常。

由于EGE的病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏特異性，對(duì)EGE目前仍缺乏共識(shí)及規(guī)范化的診斷及治療指南指導(dǎo)，因此未來(lái)需要多中心、大樣本的進(jìn)一步深入研究，以制定EGE的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)，更好地指導(dǎo)臨床工作。