黃新爍 黃 爽 楊 成 李湘凌 張愛華 謝 曦*

1(中山大學電子與信息工程學院 廣州 510006)

2(光電材料與技術(shù)國家重點實驗室 廣州 510006)

3(廣東省顯示材料與技術(shù)重點實驗室 廣州 510006)

微介入式生物傳感技術(shù)利用具備獨特微納結(jié)構(gòu)的納米針或微針以高安全性穿透生物體的屏障(細胞膜與皮膚角質(zhì)層)，成功檢測到細胞內(nèi)或體內(nèi)的生物標志物與生物物理信號。謝曦教授團隊更進一步地將微介入式生物傳感技術(shù)與先進電路系統(tǒng)集成一體，應用在細胞芯片、可穿戴設(shè)備以及可植入設(shè)備上，并取得了一系列研究成果[1]。

為開發(fā)面向細胞應用的微創(chuàng)生物傳感器，使其能夠安全地穿透細胞膜，謝曦教授開發(fā)了一種新型空心納米針頭陣列的微創(chuàng)生物傳感芯片，通過在納米針陣列芯片中培養(yǎng)細胞來穿透細胞膜，結(jié)合電路系統(tǒng)提供的脈沖式電場實現(xiàn)非破壞性穿透細胞膜。實驗證明這種技術(shù)效率較高，能讓電穿孔盡可能地只發(fā)生在較小區(qū)域，盡量保持細胞膜的完整性，且通過調(diào)節(jié)電場條件可以控制細胞膜的開啟和閉合。進一步地，謝曦教授利用空心針頭成功將 DNA 質(zhì)粒等藥物分子遞送到細胞內(nèi)，并在此過程中維持了細胞的高活性，該技術(shù)解決了病毒及一些化學藥物遞送過程中對藥物分子類型和細胞類型的依賴[2]。除了利用電穿孔進行藥物遞送，謝曦教授團隊還通過定時提取和分析細胞內(nèi)容物，實現(xiàn)了在不損害細胞活力的前提下，在完全相同的一組細胞上分析半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)在細胞中的動態(tài)變化。此技術(shù)解開了傳統(tǒng)技術(shù)中細胞信息檢測只能從細胞外部空間提取或只能通過裂解等破壞方式獲得的局限[3-4]?；谏鲜龉ぷ?，謝曦教授團隊還開發(fā)了用于循環(huán)腫瘤細胞(Circulating Tumor Cell，CTC)檢測和操作的納米針平臺——利用刺狀結(jié)構(gòu)和抗體修飾功能化納米針，實現(xiàn)對 CTC 的有效捕獲[5-6]。這使得在單個集成設(shè)備上原位調(diào)控和檢測捕獲的 CTC成為可能，有望推動使用單設(shè)備對患者血液樣本中 CTC 的檢測和驗證。

為發(fā)展面向人體應用的微創(chuàng)生物傳感器，無痛、安全地穿透皮膚，謝曦教授團隊開發(fā)了基于微針技術(shù)的平臺。長度在 500～800 μm 的微針精細結(jié)構(gòu)可以穿透皮膚，但不會觸及真皮的神經(jīng)和血管。因而微針可以穿透皮膚，直接接觸皮下組織液，但不引起流血或?qū)е绿弁?。另一方面，微針也可以用于檢測體內(nèi)的生物信息，作為樣品采集的來源。其中，使用高分子材質(zhì)制備的可溶性微針，在接觸組織液后會發(fā)生溶解，易于進行藥物釋放。謝曦教授團隊利用這一特點，將該技術(shù)用于神經(jīng)性疼痛、高血壓、皮下腫瘤等疾病的治療以及益生菌的釋放[7-10]。通過在金屬微針表面制造功能納米結(jié)構(gòu)，增強微針傳感器的檢測靈敏度，謝曦教授團隊集成了基于三電極系統(tǒng)的微針傳感器，實現(xiàn)了生物體體內(nèi)活性氧波動的在體檢測[11]，有望推動在對人體損害最小情況下的原位、實時記錄生理信號。而針對植入式葡萄糖電極容易引起炎癥、信號失真的問題，謝曦教授團隊開發(fā)了一種兩性離子聚合物，用于修飾植入式葡萄糖電極的同時成功改善其生物相容性，大大減少蛋白質(zhì)的非特異性黏附，抑制了炎癥的發(fā)生[12]，提高了人工電極體內(nèi)測量的穩(wěn)定性和準確性。

未來微創(chuàng)生物傳感技術(shù)的進步將會極大地推動生物醫(yī)學研究和疾病治療的發(fā)展。