吳彩葵

南寧市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西南寧 530001

帕金森病屬于中老年常見(jiàn)疾病， 同時(shí)也是典型的神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性病變，無(wú)法治愈；患者以“肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫”等癥狀為主要臨床表現(xiàn)。 近年來(lái)，在多因素的聯(lián)合作用下，帕金森病臨床患病率、致殘率居高不下，對(duì)患者身心健康、家庭經(jīng)濟(jì)以及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。 目前診斷方法局限性較大，所以臨床醫(yī)師主要根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)、 患者具體表現(xiàn)輔助生物標(biāo)志物檢查來(lái)確診該病， 但誤診率較高。 據(jù)流行病學(xué)顯示，全球帕金森病患者已超400 萬(wàn)，且隨年齡的增長(zhǎng)，帕金森病臨床發(fā)病率呈攀升趨勢(shì)； 其中＞50 歲人群，帕金森病發(fā)病率高達(dá)0.7‰，＞60 歲人群，帕金森病發(fā)病率高達(dá)3%～5%[2]。 為更好地對(duì)帕金森病患者開(kāi)展治療，明確帕金森病發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。 此文從分析帕金森病發(fā)病機(jī)制入手， 對(duì)帕金森病的臨床診斷和治療措施進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 帕金森病發(fā)病機(jī)制

經(jīng)臨床研究證實(shí)，帕金森病是遺傳因素、環(huán)境因素以及人口老齡化共同作用的結(jié)果， 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等，是目前臨床證實(shí)其的具體機(jī)制。

1.1 線粒體功能障礙

線粒體為細(xì)胞提供能量，線粒體會(huì)通過(guò)呼吸作用、氧化磷酸化作用合成三磷酸腺苷， 為細(xì)胞生命活動(dòng)給予能量。 具有線粒體呼吸抑制功能的神經(jīng)毒素會(huì)導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)， 從而確定了線粒體功能障礙同帕金森病發(fā)病密切相關(guān)， 此結(jié)論首次確認(rèn)是上世紀(jì) 80 年代。 研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)帕金森病臨床癥狀的患者，均進(jìn)食了含有副產(chǎn)物的毒品，致使成分通過(guò)靜脈注射從而通過(guò)腦血屏障并生成MPP 物質(zhì)，MPP 物質(zhì)聯(lián)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體被中腦神經(jīng)元攝取[3]。截至目前，MPTP 及其他線粒體復(fù)合物抑制劑（魚(yú)藤酮），仍是目前制備帕金森病動(dòng)物模型的常用環(huán)境毒素。 提取帕金森病患者前額葉線粒體，給予檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，線粒體組分內(nèi)羰基化蛋白水平增高幅度顯著， 證實(shí)了線粒體組分會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化損傷。 以上論述，均證實(shí)了線粒體功能障礙會(huì)損傷細(xì)胞，并誘發(fā)帕金森病。

1.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激反應(yīng)是由體內(nèi)氧化作用、 抗氧化作用失衡而導(dǎo)致的，在氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響下，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量活性氧自由基，觸發(fā)細(xì)胞損傷。 近年來(lái)，臨床諸多文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了氧化應(yīng)激反應(yīng)與帕金森病的發(fā)生和發(fā)展，具有密切關(guān)系[4]。 研究證實(shí)，活性氧自由基的生成，會(huì)導(dǎo)致帕金森病患者腦中多巴胺能神經(jīng)元丟失； 而多巴胺代謝、 谷胱甘肽水平降低均可導(dǎo)致活性氧自由基大量產(chǎn)生。 經(jīng)證實(shí)，線粒體復(fù)合物Ⅰ受到抑制后，也會(huì)對(duì)活性氧自由基的合成產(chǎn)生影響， 而活性氧自由基又可導(dǎo)致 mt DNA 損傷。 而神經(jīng)元具備一定的高代謝特性，自身承受的氧化負(fù)擔(dān)較高，因此隨氧化應(yīng)激程度增加，黑質(zhì)多巴胺對(duì)神經(jīng)元的損傷程度也會(huì)大幅增加。

1.3 神經(jīng)炎癥

小膠質(zhì)細(xì)胞、 星形膠質(zhì)細(xì)胞激活是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生神經(jīng)炎癥的重要特點(diǎn)， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生神經(jīng)炎癥會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子以及活性氧， 從而破壞血腦屏障[5]。 經(jīng)多項(xiàng)臨床臨床研究證實(shí)，在帕金森病的發(fā)病以及中腦多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷中， 神經(jīng)炎癥發(fā)揮著主要作用。 而在神經(jīng)毒性的帕金森病模型中已證實(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后會(huì)生成大量環(huán)氧合酶-2 以及促炎細(xì)胞因子，激活toll 樣受體的同時(shí)對(duì)通路產(chǎn)生依賴性。 在神經(jīng)炎癥出現(xiàn)早期，開(kāi)展COX-2 、細(xì)胞因子抑制劑治療可有效對(duì)多巴胺神經(jīng)元退化導(dǎo)致的臨床癥狀進(jìn)行緩解，因此也有效證實(shí)了免疫細(xì)胞、炎癥分子參與了帕金森病的發(fā)生和發(fā)展。 在對(duì)帕金森病患者進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，而其他腦區(qū)（海馬、皮層）的小膠質(zhì)細(xì)胞也有大幅增加，證實(shí)了在帕金森病患者的黑質(zhì)系統(tǒng)，均有促炎細(xì)胞因子（IL1-β、IL-2、IL-6、TNF-α 等）增加，從而對(duì)血腦屏障進(jìn)行破壞[6]。

1.4 興奮性毒性

興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)最早源于帕金森病動(dòng)物模型。 谷氨酸作為一種典型的興奮性氨基酸，通過(guò)離子型N-甲基天冬氨酸、α-3-羥基等受體對(duì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行作用；而在興奮性神經(jīng)毒性（NMDA 受體介導(dǎo)）的作用下，參與了多巴胺能神經(jīng)元的變性，NMDA 受體可有效對(duì)MPTP 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷進(jìn)行阻斷[7]。NMDA 受體多存在射神經(jīng)元中， 興奮性神經(jīng)毒性在帕金森病中的作用機(jī)制：NMDA 受體活化，鈣離子廣泛內(nèi)流，快速堆積在線粒體內(nèi)，引發(fā)線粒體功能紊亂。 同時(shí)NMDA 受體興奮還會(huì)對(duì)一氧化氮合酶活性進(jìn)行增強(qiáng)，從而產(chǎn)生神經(jīng)元毒性作用。

2 帕金森病診斷

經(jīng)遺傳因素、免疫炎性因素的完善研究，證實(shí)了以上因素參與了帕金森病的發(fā)生與發(fā)展， 而進(jìn)一步明確疾病發(fā)展過(guò)程中的異常代謝， 可為實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的革新提供理論基礎(chǔ)。

2.1 體液生物學(xué)標(biāo)志物

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在帕金森病病程中，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子均有參與。 對(duì)帕金森病患者外周血表皮生長(zhǎng)因子水平進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，疾病早期，患者體內(nèi)的外周血表皮生長(zhǎng)因子水平降低；直至疾病發(fā)展至中晚期，外周血表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平才會(huì)逐漸正常；證實(shí)了在疾病后期，表皮生長(zhǎng)因子具有一定的代償作用， 可對(duì)中腦多巴胺能神經(jīng)元變性進(jìn)行阻止和調(diào)節(jié)[8]。 經(jīng)研究后還發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者早期，外周血表皮生長(zhǎng)因子同運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度之間呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系， 因此證實(shí)了表皮生長(zhǎng)因子可以對(duì)帕金森病進(jìn)行診斷與鑒別診斷。 通過(guò)對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元功能的評(píng)價(jià)后顯示，帕金森病患者，機(jī)體唾液 DJ-1 水平同多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體間的攝取量密切相關(guān)；例如Hoehn-Yahr 4 級(jí)者，體內(nèi)DJ-1水平明顯較1～3 級(jí)患者高，證實(shí)了DJ-1 也可以帕金森病病程的生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)志物。 微小RNA 是DJ-1 基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)因子， 若機(jī)體遭受的外界氧化應(yīng)激較為刺激， 細(xì)胞內(nèi)mi RNA 會(huì)對(duì)DJ-1 基因表達(dá)進(jìn)行下調(diào)，從而加劇氧化應(yīng)激產(chǎn)物，下降細(xì)胞存活率[9]。 將帕金森病患者的血漿mi RNA 與正常者對(duì)照后發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者血漿 mi RNA 表達(dá)上調(diào)異常， 證實(shí)了通過(guò)血漿mi RNA，可有效診斷帕金森病與正常者。 α-突觸核蛋白是組成路易小體的重要部分，可在血清、血漿、腦脊液以及唾液中檢出； 因此對(duì)帕金森病患者唾液α-Syn水平開(kāi)展檢測(cè)，結(jié)果示：帕金森病患者唾液中α-Syn 水平與正常者相近。

2.2 神經(jīng)影像學(xué)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的學(xué)習(xí)能力，與背側(cè)殼核功能障礙密切相關(guān)， 而受背側(cè)殼核功能障礙的影響，帕金森病患者左側(cè)肢體發(fā)病。 證實(shí)了f MRI 可以作為增進(jìn)帕金森病臨床癥狀的評(píng)價(jià)。 隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和完善， 經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲已被臨床廣泛用于帕金森病的診斷中，且診斷價(jià)值已經(jīng)臨床證實(shí)[10]。 對(duì)帕金森病患者開(kāi)展99mTc-TRODAT-1 SPECT 顯像以及黑質(zhì) TCS 超聲診斷，TCS 超聲陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)91.67%，證實(shí)了TCS 超聲可以輔助診斷帕金森病。 而將嗅覺(jué)測(cè)驗(yàn)結(jié)合黑質(zhì)TCS 超聲，用于帕金森病的診斷中，可有效鑒別診斷特發(fā)性震顫；將嗅覺(jué)減退、回聲增強(qiáng)單獨(dú)或同時(shí)診斷帕金森病， 對(duì)特發(fā)性震顫的鑒別診斷靈敏度僅有 78.4%、29.7%。

3 帕金森病常規(guī)治療

3.1 治療藥物

左旋多巴：嚴(yán)格根據(jù)帕金森病治療原則，多巴胺的臨床療效已被證實(shí)， 同時(shí)左旋多巴也成為了目前臨床治療帕金森病的最有效藥物。 多巴胺制劑無(wú)法直接通過(guò)體內(nèi)血腦屏障， 因此使用左旋多巴胺需提高血腦屏障 DA 含量，確保藥物發(fā)揮作用。 而左旋多巴胺需要透過(guò)血腦屏障才可在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用， 但在其轉(zhuǎn)化為 DA 同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致外周性、中樞性不良反應(yīng)出現(xiàn)[11]。左旋多巴單藥治療劑量一般在1 片，3 次/d。 左旋多巴聯(lián)合開(kāi)展普拉克索治療， 普拉克索單次劑量在0.125～0.25 mg，用藥 2 個(gè)月。

其中消化系統(tǒng)、 心血管系統(tǒng)功能紊亂屬于典型的外周性反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)障礙則為典型的中樞性反應(yīng)。 因此臨床在治療中， 為減少左旋多巴胺單獨(dú)用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)， 一般會(huì)在治療過(guò)程中采用多巴胺脫羧酶抑制劑開(kāi)展治療。 最常見(jiàn)的復(fù)方制劑有美多巴、帕金寧等。

多巴胺受體激動(dòng)劑： 多巴胺受體激動(dòng)劑不會(huì)產(chǎn)生自由基，也不會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生，因此用藥后的不良反應(yīng)較輕， 主要適用于單獨(dú)治療癥狀較輕的帕金森病患者；同時(shí)也可與復(fù)方左旋多巴合用，總而進(jìn)一步提升臨床療效。 溴隱亭、培高利特、麥角乙脲等都是典型的第一代受體激動(dòng)劑代表性藥， 與左旋多巴聯(lián)合使用后并沒(méi)有顯著效果，反而不良反應(yīng)較重，因此臨床使用已明顯減少。 目前臨床多使用卡麥角林、普拉克索、他利克索等新型選擇性受體激動(dòng)劑， 且逐漸代替了第一代藥物的使用。 經(jīng)臨床研究證實(shí)，新型藥物的治療，可有效增強(qiáng)機(jī)體神經(jīng)元活性，單獨(dú)早期治療患者，不良反應(yīng)明顯降低。

抗膽堿制劑：抗膽堿制劑治療早期帕金森病，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)肌肉震顫等癥狀；抗膽堿制劑的使用，在提高多巴胺受體協(xié)調(diào)能力的同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)視覺(jué)、記憶能力下降等反應(yīng)；但抗膽堿制劑價(jià)格低廉，其中以丙環(huán)定、苯扎托品最為常見(jiàn)[12]。

谷氨酸受體拮抗劑： 谷氨酸受體拮抗劑可有效改善 神經(jīng)元中谷氨酸受體活性， 抑制帕金森病患者的臨床癥狀； 但該藥屬于NMDA 受體拮抗劑中選擇性作用較差的一類(lèi)，其中以金剛烷胺、美金剛最為典型。

腺苷酸 A2A 阻滯劑：利用腺苷酸A2A 受體活性來(lái)對(duì)神經(jīng)元功能進(jìn)行抑制， 同時(shí)藥物還可補(bǔ)償帕金森病患者的細(xì)胞功能，改善肌肉僵直等癥狀。

3.2 基因治療

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和完善， 在科學(xué)技術(shù)載體下，基因治療手段不斷完善，可有效改善帕金森病患者臨床癥狀。 目前可以借助轉(zhuǎn)基因治療、反義 RNA 以及反基因技術(shù)對(duì)帕金森病患者開(kāi)展治療。 在治療帕金森病中，控制輔酶基因是基因治療的主要途徑，同時(shí)還可以植入神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因來(lái)改善帕金森病合成條件，對(duì)受體細(xì)胞進(jìn)行有效[13]。

3.3 物理治療

對(duì)帕金森病患者開(kāi)展物理治療， 屬于一種輔助療法，可有效改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

姿勢(shì)異常： 借助核心穩(wěn)定訓(xùn)練來(lái)可通過(guò)改善姿勢(shì)異常，在提高機(jī)體控制能力的同時(shí)糾正肌力不衡問(wèn)題；巴士球、懸吊、仰臥位屈膝抱胸、直立步態(tài)行走等都是最常見(jiàn)的核心穩(wěn)定訓(xùn)練。

步態(tài)不穩(wěn)：借助減重療法、機(jī)器人輔助行走等訓(xùn)練來(lái)緩解 步態(tài)不穩(wěn)；注意在步態(tài)訓(xùn)練時(shí)抬高腳尖，足跟先接觸地面[14]。

4 帕金森病預(yù)防研究

目前臨床尚未完全闡明帕金森病具體發(fā)病機(jī)制，僅僅通過(guò)臨床研究認(rèn)為， 遺傳因素是誘發(fā)帕金森病的根本原因，在環(huán)境因素的誘發(fā)下，導(dǎo)致患者出現(xiàn)氧化應(yīng)激和免疫異常等疾病表現(xiàn)；但隨著臨床研究地深入，在帕金森病的研究和治療方面有了顯著進(jìn)展， 因此對(duì)帕金森病患者，應(yīng)要求其盡早確診并治療，從而有效預(yù)防帕金森病復(fù)發(fā)[15]。 在實(shí)際治療中，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸增加藥物劑量，必要時(shí)開(kāi)展聯(lián)合用藥原則，在增強(qiáng)治療效果的同時(shí)預(yù)防帕金森病復(fù)發(fā)。