劉若凡 張根明 馬麗芳▲

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病二科，北京 100700

腦小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）是各種病因致腦內(nèi)小血管受累的一系列臨床、影像、病理綜合征，標(biāo)志性影像改變有腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙擴(kuò)大（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死等，起病隱匿進(jìn)展緩慢，部分可急性發(fā)作[1]，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且易被忽視。CSVD 與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）密切相關(guān)，約半數(shù)AIS 患者存在CSVD，嚴(yán)重的CSVD 對(duì)AIS 患者靜脈溶栓的預(yù)后及隨訪期死亡率產(chǎn)生不利影響[2-3]，因此及時(shí)識(shí)別此類患者有助于后續(xù)治療方案的選擇。目前已知CSVD 危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓病、糖尿病等，而AIS 患者中是否有其他危險(xiǎn)因素與CSVD 嚴(yán)重程度相關(guān)尚不明確。Staals 等[4]提出CSVD 影像總負(fù)擔(dān)及評(píng)分方法，將標(biāo)志性影像特征LI、WMH、CMB、PVS組合為測(cè)量指標(biāo)以評(píng)估CSVD 整體情況和嚴(yán)重程度[5]。本研究擬采用上述評(píng)分方法探索AIS 患者的危險(xiǎn)因素及其與CSVD 影像總負(fù)擔(dān)之間的相關(guān)性，為臨床上存在嚴(yán)重CSVD 的AIS 患者的預(yù)防和早期識(shí)別提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年1 月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院發(fā)病24 h 內(nèi)的AIS 患者62 例，均于入院48 h 內(nèi)完成核磁共振（MRI）常規(guī)序列+磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢查。本研究為回顧性研究，僅采集患者臨床資料，未對(duì)研究對(duì)象的治療方案進(jìn)行任何干預(yù)，不會(huì)對(duì)患者生理帶來風(fēng)險(xiǎn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2018》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為AIS；②入院48 h 內(nèi)完成顱腦MRI 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在中毒性腦病、脫髓鞘疾病等其他原因引起的腦白質(zhì)病變；②服用B 族維生素等影響同型半胱氨酸（Hcy）代謝的藥物。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料包括性別，年齡，入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]，入院時(shí)血壓，TOAST 分型，病灶部位，梗死面積，既往病史（卒中、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭），吸煙史及飲酒史。其中梗死面積以彌散加權(quán)成像（DWI）序列上梗死灶最大層面的最大直徑計(jì)算，多發(fā)梗死患者以最大梗死灶直徑計(jì)算，分為小面積（＜1.5 cm2）、中等面積（1.5～3.0 cm2并累及小血管分支閉塞）、大面積（＞3.0 cm2并累及2 個(gè)以上主干血管供血區(qū)）[8]。高血壓病、高脂血癥、糖尿病的診斷根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[9]、《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》[10]、《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，既往卒中史、冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭均為本次發(fā)病前已明確診斷并進(jìn)行藥物治療。吸煙史指連續(xù)吸煙≥6 個(gè)月且平均超過1 支/d[12]，飲酒史指飲酒時(shí)間≥6 個(gè)月，平均攝入酒精量超過30 g/d[13]。

收集患者血清學(xué)指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、Hcy、血糖等。

1.2.2 CSVD 影像總負(fù)擔(dān)評(píng)分及分組 對(duì)納入患者進(jìn)行CSVD 影像總負(fù)擔(dān)評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)如下[4]：①腔隙灶≥1 個(gè)記1 分；②不規(guī)則腦室周圍白質(zhì)病變延伸到深部白質(zhì)（Fazekas 3 級(jí)）和/或早期融合的深部腦白質(zhì)病變（Fazekas 2～3 級(jí)）時(shí)記1 分；③基底節(jié)區(qū)中-重度血管周圍間隙（半定量量表2～4 級(jí)）記1 分；④CMB≥1 個(gè)記1 分；總分4 分。患者根據(jù)上述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，0～1 分為0～1 組，2～4 分為2～4 組。

1.2.3 影響AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)亞組分析 將62 例AIS 患者根據(jù)影像檢查中有無LI、WMH、PVS、CMB 各分為兩組，對(duì)影響CSVD 總負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素進(jìn)行亞組分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M），四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將CSVD 評(píng)分單因素分析中P ＜0.1 的變量作為自變量，CSVD 評(píng)分分組作為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic 多因素回歸分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

62 例AIS 患者中0～1 組36 例，2～4 組26 例。2～4 組年齡高于0～1 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組男性占比、吸煙史、飲酒史、入院NIHSS 評(píng)分，既往卒中、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭病史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組梗死面積、梗死部位和TOAST 分型比較

兩組梗死面積、梗死部位、TOSAT 分型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組梗死面積、梗死部位和TOAST 分型比較[例（%）]

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)、血壓比較

2～4 組Hcy 水平高于0～1 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組TG、TC、HDL、LDL、血糖、入院收縮壓和入院舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)、血壓比較

2.5 AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)多因素logistic 回歸分析

年齡和Hcy 是AIS 患者CSVD 總負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表4。

表4 AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)多因素logistic 回歸分析

2.6 影響AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)亞組分析

WMH 組Hcy 水平和年齡均高于無WMH 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）；其余亞組組間Hcy水平和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表5。

表5 AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)亞組分析

3 討論

CSVD 涉及多種病因致腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、小靜脈、微靜脈、毛細(xì)血管病變，神經(jīng)影像學(xué)是早期診斷的重要工具[14]，AIS 患者中CSVD 影像總負(fù)擔(dān)評(píng)分2～4 分者出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化、卒中復(fù)發(fā)等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)較高[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與年齡在AIS患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)評(píng)分2～4 分者中顯著增高（P ＜0.05），且是AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示高Hcy、高齡AIS 患者的CSVD 影像總負(fù)擔(dān)更重。

亞組分析結(jié)果顯示，WMH 組年齡和Hcy 水平高于無WMH 組（P ＜0.05）。提示動(dòng)脈粥樣硬化患者其CSVD 影像總負(fù)擔(dān)更嚴(yán)重，其MWH 與CMB 嚴(yán)重程度也更高[18]。研究顯示[19-21]，高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)Hcy 水平是AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)較重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，提示AIS 患者CSVD 中部分亞型可能與高Hcy水平導(dǎo)致穿支動(dòng)脈硬化、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。一項(xiàng)納入5088 例患者的薈萃分析顯示CSVD 中腦白質(zhì)病變患者Hcy 水平更高，其次為無癥狀缺血性腦卒中和LI[22]，也有研究證實(shí)Hcy 水平是LI 和嚴(yán)重WMH的危險(xiǎn)因素[23]，本研究?jī)H提示存在WMH 的AIS 患者血Hcy 水平更高，可能與樣本量較小有關(guān)。

目前發(fā)現(xiàn)CSVD 患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，其中WMH 與年齡增加密切相關(guān)[24]，LDL 是CSVD 誘發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素[25]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡是AIS 患者CSVD 影像總負(fù)擔(dān)評(píng)分增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在WMH 的患者年齡相對(duì)更高，與之前研究結(jié)果一致，而CSVD 影像總負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度不同的患者，其高血壓病史、入院血壓、TG、TC、HDL、LDL、血糖等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），原因可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究結(jié)果提示，在AIS 患者中，較高的Hcy 水平和高齡是加重CSVD 影像總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此AIS 患者且合并高齡或血Hcy 水平較高時(shí)，有必要篩查其CSVD 整體情況，為確定下一步靜脈溶栓等治療方案及評(píng)估患者的預(yù)后提供參考。本研究為回顧性研究且納入患者數(shù)量較少，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步探索證實(shí)。