謝瑞杰 陳仕鵬 李俊明 陸卓莉 曹利娟 劉代華

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西柳州 545006

靜脈血栓栓塞癥（VTE）屬靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）[1]。VTE 是腫瘤患者死亡的第2 大病因，僅次于腫瘤本身[2]。據(jù)報(bào)道，靜脈血栓栓塞30 d 的病死率為10.6%，1 年的病死率為23%[3]，同時(shí)VTE 又是一種最有可能預(yù)防的疾病。CONKO-004 研究表明，低分子肝素能有效降低腫瘤化療患者的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。最新指南建議：臨床醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)估腫瘤患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)其進(jìn)行VTE 相關(guān)知識(shí)的宣教[5]。為了對(duì)入院的惡性腫瘤患者進(jìn)行VTE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便及早采取干預(yù)措施，本課題對(duì)柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的惡性腫瘤患者病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查研究，對(duì)發(fā)生VTE 的惡性腫瘤患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，找出高危因素，以期建立VTE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，預(yù)測(cè)患者VTE 的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)PASS 系統(tǒng)，收集2018 年3 月—2019 年9 月于我院住院治療的108 例惡性腫瘤并VTE 患者（VTE組）的臨床資料及血液學(xué)指標(biāo)，另選同期單純惡性腫瘤住院的18 106 例中按系統(tǒng)抽樣法每隔172 例隨機(jī)選取1 例，總共抽取105 例為非VTE 組。參照指南標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)超聲、CT 肺動(dòng)脈造影、磁共振成像或血管造影等確診VTE[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理明確診斷為惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完善者；持續(xù)應(yīng)用抗凝藥物治療的患者。參考相關(guān)文獻(xiàn)[7-10]，對(duì)臨床特征和血液學(xué)指標(biāo)資料進(jìn)行分析。腫瘤活動(dòng)期是指腫瘤確診后未行抗腫瘤治療或治療后疾病進(jìn)展的患者。

1.2 資料收集

采集指標(biāo)包括患者性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、腫瘤進(jìn)展、是否靜脈置管、是否放療、是否化療、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；將組間變量P ＜0.1 的變量進(jìn)行多因素二元logistic 回歸分析，計(jì)算OR 值及95%CI，確定VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。全部統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

納入213 例患者，男106 例，女107 例；中位年齡為57.2（15～85）歲，＜65 歲者居多，占72.3%（154/213）；所有病例中，非VTE 組105 例，VTE 組108 例。VTE組中，DVT 7 例，PE 100 例，DVT 合并PE 1 例。

2.2 兩組患者臨床特征比較

兩組腫瘤類(lèi)型、是否放療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組腫瘤是否進(jìn)展、是否靜脈置管、是否化療比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

兩組WBC、Hb、PT、D-二聚體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組PLT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 多因素分析

將組間變量P ＜0.1 的數(shù)據(jù)納入二元logistic 回歸進(jìn)行多因素分析，計(jì)算OR 值及95%CI，確定VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。放療、腫瘤進(jìn)展、靜脈置管、PT＞12.8 s、D-二聚體≥1.44 μg/mL 是VTE 發(fā)生的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者臨床特征比較（例）

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較（例）

3 討論

腫瘤患者合并VTE 的危險(xiǎn)因素包括患者因素、腫瘤相關(guān)因素和治療相關(guān)危險(xiǎn)因素[11]三個(gè)方面內(nèi)容。循證醫(yī)學(xué)分析認(rèn)為，VTE 風(fēng)險(xiǎn)在特定類(lèi)型的實(shí)體瘤和血液腫瘤患者中更高，放化療以及轉(zhuǎn)移性疾病等也可增高血栓風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究中，胸部腫瘤的患者更易發(fā)生VTE，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道胸腔內(nèi)肺癌和食管癌是VTE 的高危因素[1]一致。本研究中放療患者VTE 發(fā)生率高，多因素分析也提示兩者獨(dú)立相關(guān)。目前放療與VTE高發(fā)生率的報(bào)道還不多見(jiàn)。有報(bào)道[13]，宮頸癌放療后可引起下肢深靜脈血栓。其原因可能與放療產(chǎn)生的電離輻射導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放促凝劑，并且通過(guò)影響蛋白C 的激活及其與血栓調(diào)節(jié)蛋白的相互作用使抗凝系統(tǒng)異常，導(dǎo)致血栓形成[14]。本研究顯示，WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 的VTE 發(fā)生率高，NCCN 指南推薦的Khorana 預(yù)測(cè)VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型中化療前WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 各計(jì)1 分[15]。白細(xì)胞本身可能會(huì)參與靜脈血栓的形成過(guò)程，其增多可促使血栓栓塞[16]。本研究中D-二聚體≥1.44 μg/mL 患者VTE發(fā)生率更高，多因素分析也提示兩者獨(dú)立相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，D-二聚體與發(fā)生VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17-18]，D-二聚體檢測(cè)用于診斷DVT 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為31%，一般作為DVT 診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)[1]。但維也納腫瘤與血栓形成研究協(xié)會(huì)通過(guò)增加兩個(gè)生物標(biāo)志物（D-二聚體和P-選擇蛋白）形成的Ay 評(píng)分系統(tǒng)，其預(yù)測(cè)能力提高到50%左右[19]。提示D-二聚體在VTE 判斷中的價(jià)值。PT縮短提示血液高凝狀態(tài)，但本研究中PT 延長(zhǎng)患者VTE 發(fā)生率更高，多因素分析也提示兩者獨(dú)立相關(guān)。腫瘤細(xì)胞引發(fā)的高凝血狀態(tài)是VTE 最重要且最具有決定性的因素[20]。但高凝狀態(tài)是多種因素引起凝血-抗凝平衡的紊亂，常規(guī)凝血檢查在高凝狀態(tài)評(píng)估中具有一定的局限性[1]。Haltout 等[21]也證實(shí)，腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)可能為VTE 發(fā)生的早期線索，常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)在評(píng)估血栓性疾病中效果有限相關(guān)。提示凝血功能的指標(biāo)參考價(jià)值不大。在logistic 分析中病情進(jìn)展是VTE 發(fā)生的獨(dú)立影響因素。蒲純等[22]的研究顯示，惡性腫瘤合并VTE 患者中，73.6%的患者腫瘤處于進(jìn)展期。劉燕娥等[10]的結(jié)果中，處于腫瘤活動(dòng)期患者VTE 發(fā)生率為16.93%，顯著高于穩(wěn)定期患者（8.19%）。進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移期的惡性腫瘤被公認(rèn)是VTE 的高危因素[23]。靜脈置管也是VTE 發(fā)生的獨(dú)立影響因素[24]。惡性腫瘤患者本身存在著凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)管的置入會(huì)損傷血管壁、激活凝血和促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且與血管壁之間的持續(xù)摩擦、導(dǎo)管內(nèi)液體的不規(guī)律流動(dòng)均可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致VTE[25]。

表3 213 例腫瘤患者VTE 發(fā)生率的多因素分析

綜上所述，本研究是一項(xiàng)回顧性分析，研究中發(fā)現(xiàn)，放療、PT＞12.8 s 和D-二聚體≥1.44 μg/mL 在χ2檢驗(yàn)和二元logistic 回歸分析均提示是腫瘤VTE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但經(jīng)分析后排除PT 延長(zhǎng)跟血栓的相關(guān)性。提示后續(xù)我院預(yù)測(cè)模型應(yīng)將放療和D-二聚體納入，建立我院腫瘤患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估表。從而早期識(shí)別、預(yù)防和治療腫瘤VTE，改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。