遲 旭 劉麗姣 王 野 王 巖

1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部呼吸科，吉林長(zhǎng)春 130000；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林長(zhǎng)春 130000；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部綜合科，吉林長(zhǎng)春 130000

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病死率在80%以上。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌的一種，約占肺癌的85%[1-2]。目前臨床治療NSCLC 主要以外科手術(shù)為主，然而NSCLC 早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已到達(dá)疾病中晚期，此時(shí)已錯(cuò)失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，因此，臨床針對(duì)晚期NSCLC 患者的治療多以化療為主[3-4]。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）化療方案是美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦的治療晚期NSCLC 的主要化療方案，然而GP 化療雖可在一定程度上改善患者預(yù)后，但長(zhǎng)期的化療存在毒副作用大、免疫抑制等問(wèn)題，使患者無(wú)法耐受，中途中斷治療[5-6]。中醫(yī)藥輔助治療是我國(guó)腫瘤治療的一大特色，現(xiàn)已取得了較大的進(jìn)展，復(fù)方斑蝥膠囊可增強(qiáng)殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗腫瘤等作用[7]。本研究探討復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合GP 化療治療NSCLC 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月—2019 年12 月吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部收治的82 例晚期NSCLC 患者，本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部倫理學(xué)委員審核批準(zhǔn)并通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診斷規(guī)范》[8]中有關(guān)晚期NSCLC 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)細(xì)胞和組織病理學(xué)確診為NSCLC，經(jīng)CT、磁共振成像等明確診斷為晚期；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥60 分，預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；④均為初診患者；⑤患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究用藥存在禁忌證者；②化療過(guò)程中發(fā)生不可控制的感染性、心血管性以及進(jìn)行性疾病者；③妊娠及哺乳期婦女；④合并其他家族遺傳病者；⑤血常規(guī)、肝腎功能檢查異常，有化療禁忌證者。所有患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=41）和研究組（n=41）。對(duì)照組男28 例，女13 例；年齡（61.87±4.43）歲；KPS 評(píng)分（72.96±3.58）分；病理類型：鱗癌24 例，腺癌17 例；臨床分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期21 例。研究組男29 例，女12 例；年齡（62.02±4.89）歲；KPS 評(píng)分（73.02±4.93）分；病理類型：鱗癌22 例，腺癌19 例；臨床分期：Ⅲ期19 例，Ⅳ期22 例。兩組性別、年齡、KPS 評(píng)分、病理類型及臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予GP 化療方案治療，注射液鹽酸吉西他濱[連云港豪森藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：20161019，規(guī)格：0.2 g（以吉西他濱計(jì)），1000 mg/m2，第1、8 天給藥，溶入0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注30 min；順鉑注射液（海南齊魯制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20161207，規(guī)格：20 mL∶20 mg），25 mg/m2，第1～3 天給藥，溶入0.9%氯化鈉溶液500 mL，靜脈滴注150 min；以21 d 為1 個(gè)化療周期，共治療4 個(gè)周期。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，研究組給予復(fù)方斑蝥膠囊（陜西方舟制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160824，規(guī)格：每粒裝0.25 g）治療，3 粒/次，2 次/d，從化療開始服藥至化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療4 個(gè)周期后（治療后）的臨床療效。②于治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血8 mL，分為A、B 兩管，其中A 管經(jīng)美國(guó)Coulter 公司生產(chǎn)的EPICS-XL 型流式細(xì)胞儀及其配套試劑分析免疫功能指標(biāo)：CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞比例，同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+；B 管經(jīng)3200 r/min 離心8 min，離心半徑12 cm，分離血清，置于-30℃的冰箱中保存待檢，采用i4000 型雅培化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）]水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)碧迪公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。③記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肝功能異常、脫發(fā)、腹瀉、貧血、惡心嘔吐等。

1.4 療效判定依據(jù)

參考世界衛(wèi)生組織制訂的實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)作為療效評(píng)判依據(jù)，具體內(nèi)容如下：患者病灶直徑縮?。?0%，且持續(xù)時(shí)間＞28 d（完全緩解）；患者病灶直徑縮小40%～70%，且持續(xù)時(shí)間＞28 d（部分緩解）；患者病灶直徑縮小＜40%或無(wú)變化（疾病穩(wěn)定）；患者病灶直徑增大或見(jiàn)新病灶（疾病進(jìn)展）[9]?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療后臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前，但研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療前CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1 水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P ＜0.05。NK：自然殺傷

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/mL，）

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/mL，）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P ＜0.05。CEA：癌胚抗原；SCC-Ag：鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19 片段

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)24 例不良反應(yīng)，包括3 例白細(xì)胞減少、7 例惡心嘔吐、6 例骨髓抑制、4 例神經(jīng)毒性、4 例肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為58.54%（24/41）；研究組出現(xiàn)14 例不良反應(yīng)，包括2 例白細(xì)胞減少、4 例惡心嘔吐、3 例骨髓抑制、3 例神經(jīng)毒性、2 例肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為34.15%（14/41）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.904，P=0.027）。

3 討論

晚期NSCLC 的治療以化療為主，其中一線標(biāo)準(zhǔn)治療以4～6 周期的含鉑雙聯(lián)方案化療為主，但有效率僅為20%～40%，二線化療的有效率則更低，如何延續(xù)并鞏固一線化療方案的有效率，已成為臨床的研究熱點(diǎn)[10-13]。GP 方案雖是臨床常用于治療晚期NSCLC 的常用化療方案，但其所用化療藥物仍存在對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性不高的弊端，即在化療過(guò)程中，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)不可避免地?fù)p害人體正常細(xì)胞，使機(jī)體免疫功能呈現(xiàn)不同程度下降[14-15]。隨著中藥學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥輔助治療腫瘤愈發(fā)受到重視，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NSCLC 屬于“肺積”范疇，主要因正氣虛損、陰陽(yáng)失調(diào)、六淫侵肺，致肺氣失和、氣機(jī)不利、治節(jié)失司、血行受阻，氣滯痰凝血瘀阻于脈絡(luò)，日久不散則形成肺積[16-17]。正如《雜病源流犀燭》中所云：“邪聚胸中，阻塞氣道，氣不得通，與正氣相博，邪既勝，正不得制之，遂結(jié)成快。”因此，晚期NSCLC 屬于本虛標(biāo)實(shí)之癥，治療的關(guān)鍵在于驅(qū)邪扶正、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡。復(fù)方斑蝥膠囊作為抗腫瘤中成藥制劑，具有抑制血管生成、提高機(jī)體免疫力的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后臨床總有效率高于對(duì)照組，可見(jiàn)復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合GP 化療治療晚期NSCLC，療效確切，分析其原因，GP 化療中的吉西他濱可通過(guò)干擾細(xì)胞中的有絲分裂及分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管，發(fā)揮抗腫瘤效果；順鉑可通過(guò)與腫瘤細(xì)胞中的DNA 結(jié)合促使腫瘤DNA 無(wú)法修復(fù)完成和合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[19-20]。復(fù)方斑蝥膠囊中的山茱萸補(bǔ)益肝腎、澀精固脫，斑蝥、三棱攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)，人參、莪術(shù)、黃芪調(diào)氣養(yǎng)血、消積散淤，刺五加添精補(bǔ)髓、益氣健脾，女貞子可治陰虛內(nèi)熱、滋補(bǔ)肝腎，半枝蓮、甘草清熱解毒、活血化瘀，諸藥合用，共奏驅(qū)邪扶正、消淤散結(jié)之效，有效提升治療效果[21-22]。CEA 是一種酸蛋白，是臨床上廣譜性的腫瘤標(biāo)志物；CYFRA21-1 是診斷惡性腫瘤的重要多肽；SCC-Ag 是臨床常用于反映肺癌病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物之一；當(dāng)機(jī)體存在癌變時(shí)，上述指標(biāo)水平均迅速上升[23]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1 水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，可見(jiàn)復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合GP 化療可有效阻止病情進(jìn)展，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示[24-25]，人參的主要成分人參皂苷可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成；半枝蓮、黃芪、刺五加均有較強(qiáng)的抗腫瘤作用；黃芪通過(guò)提高NK 細(xì)胞殺傷活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化。T 淋巴細(xì)胞亞群、NK 細(xì)胞常用于反映機(jī)體免疫功能情況，其中CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平下降可提示機(jī)體免疫功能呈下降狀態(tài)。本研究中兩組治療后CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞均較治療前降低，但研究組高于對(duì)照組，可見(jiàn)兩種治療方式均可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，但復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合GP 化療治療可有效減輕機(jī)體免疫抑制，這可能是由于復(fù)方斑蝥膠囊中的半枝蓮、黃芪、刺五加除了具有較強(qiáng)的抗腫瘤外，在抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗菌等方面效果顯著；而莪術(shù)還具有改善機(jī)體微循環(huán)的效果，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)[26-27]。另研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，這可能是因?yàn)樵贕P 化療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療后，可有效減輕機(jī)體免疫抑制，提高了機(jī)體的抗病毒能力，減少了毒副作用的發(fā)生。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合GP 化療治療晚期NSCLC 的效果顯著，可有效阻止疾病進(jìn)展，減輕機(jī)體免疫抑制，同時(shí)還可減少不良反應(yīng)發(fā)生，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。