劉銘蘭 肖黎明 施尉紅

1.江蘇省如皋市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇如皋 226541；2.江蘇省南通市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇南通 226006

甲狀腺功能疾病是妊娠期常見合并疾病，可由于內(nèi)分泌功能紊亂造成不良妊娠結(jié)局，受到了產(chǎn)科的關(guān)注，相關(guān)研究[1-2]提示，妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）對妊娠結(jié)局具有不良影響。盡管妊娠合并SCH 常無顯著臨床癥狀，但仍可增加胎盤早剝、早產(chǎn)及流產(chǎn)等嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率，此外還可在一定程度上影響子代的智力和神經(jīng)發(fā)育[3]。

甲狀腺激素缺乏是SCH 發(fā)病的主要因素，而左旋甲狀腺素作為重要的臨床替代治療藥物，對機體相關(guān)細胞的生長及發(fā)育產(chǎn)生影響，能夠提高蛋白酶的活性，并調(diào)節(jié)機體的新陳代謝[4]。此外，左旋甲狀腺素作為內(nèi)分泌抑制劑能夠結(jié)合T3受體進而抑制促甲狀腺激素（TSH）的分泌，調(diào)控TSH 水平。但臨床研究[5]提示，長時間不同劑量左旋甲狀腺素治療可能影響治療效果，還可能造成生理毒性，但研究資料較少。故而，本研究探討妊娠合并SCH 患者采用L-T4 替代治療的初始劑量選擇及其效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月—2018 年2 月江蘇省如皋市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）產(chǎn)科建立產(chǎn)前檢查登記并確診的妊娠合并SCH 患者100 例，根據(jù)患者用藥劑量，分為高劑量組和低劑量組，每組50 例。納入標準：①SCH 的診斷標準依據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（ATA）相關(guān)標準[6]：TSH≥3.00 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）未見異常。②臨床表現(xiàn)為皮膚粗糙、水腫、怕冷。③起病孕齡22～34 周。④在我院建立產(chǎn)前檢查登記，并在我院接受治療直至分娩完成。⑤單胎妊娠、頭位。⑥研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，與患者本人及其家屬簽署知情同意書。排除標準：①伴有妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期高血壓等其他類型的合并癥；②伴有肝炎、結(jié)核等傳染性疾病；③伴有染色體相關(guān)疾??；④嚴重的心肺功能、凝血系統(tǒng)疾??；⑤對治療藥物具有嚴重的過敏反應(yīng)。

高劑量組年齡22～37 歲，平均（27.8±2.2）歲；起病孕齡22～34 周，平均（27.4±2.0）周；孕前平均體重指數(shù)（BMI）（22.8±2.0）kg/m2；平均孕次（2.11±0.65）次；平均產(chǎn)次（1.04±0.56）次。低劑量組年齡22～37 歲，平均（27.5±2.0）歲；起病孕齡22～34 周，平均（27.2±2.1）周；孕 前 平 均BMI（22.6±1.9）kg/m2；平 均 孕 次（2.05±0.58）次；平均產(chǎn)次（0.95±0.52）次。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

高劑量組左旋甲狀腺素（50 μg/片，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：151203）起始劑量為50 μg，1 次/d；低劑量組起始劑量為25 μg，1 次/d；每2 周復(fù)查甲狀腺功能并調(diào)整藥物劑量，待TSH 降低至0.3～3.0 mU/L時停藥。

1.3 觀察指標及檢測方法

全自動生化分析儀檢測并比較兩組患者治療前、治療4 周后（治療后）的FT3、FT4、TSH、葉酸（FA）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平；超聲心動圖檢測動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）；比較兩組妊娠結(jié)局、圍生兒結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后甲狀腺功能指標及FA 水平比較

治療前兩組甲狀腺功能指標及FA 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組TSH 水平低于治療前，F(xiàn)A 水平高于治療前；且高劑量組TSH水平低于低劑量組，F(xiàn)A 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）；治療后，兩組FT3、FT4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較

治療前兩組NO、ET-1、FMD 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組ET-1 水平低于治療前，NO、FMD 水平高于治療前；且高劑量組ET-1 水平低于低劑量組，NO、FMD 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況比較

高劑量組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能指標及FA 水平比較（）

表1 兩組治療前后甲狀腺功能指標及FA 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。TSH：促甲狀腺素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；FA：葉酸

表2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較（）

表2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1；FMD：內(nèi)皮依賴性舒張功能

表3 兩組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況比較

2.4 兩組胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較

高劑量組胎兒及圍生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較

3 討論

我國妊娠合并SCH 具有較高發(fā)病率，可達3%左右，存在孕期TSH 及血清人絨毛膜促性腺激素升高及血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平升高的表現(xiàn)，導(dǎo)致血清甲狀腺素（TH）水平增加及造成甲狀腺及相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生多種代謝紊亂，誘發(fā)不良的妊娠結(jié)局[7-10]。相關(guān)研究[11-14]發(fā)現(xiàn)，SCH 孕婦早產(chǎn)兒發(fā)生率為正常孕婦的2 倍，胎盤早剝的概率是正常孕婦的3 倍。

L-T4 替代治療是妊娠期甲狀腺功能減退患者的重要方法且劑量應(yīng)較非妊娠患者增加，現(xiàn)臨床診斷甲狀腺功能減退癥患者L-T4 通常以25～50 μg/d 為初始劑量[9]。但相關(guān)研究[15-18]提示，由于胎兒的自身甲狀腺尚未發(fā)育成熟，而大腦神經(jīng)正處于快速發(fā)育的狀態(tài)，大腦發(fā)育所需的TH 主要依賴于母體供給；故而臨床上L-T4 對妊娠期SCH 患者的治療建議需要使用略大于正常成人劑量，進而保證胎兒腦神經(jīng)正常生長的激素量，改善妊娠結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組FT4、FT3、TSH、FA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；但治療后，高劑量組TSH 水平低于低劑量組，F(xiàn)A 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg能更有效地調(diào)節(jié)甲狀腺素水平。L-T4 含有合成內(nèi)源甲狀腺激素和左甲狀腺素的功效，較高劑量的劑量應(yīng)用能夠滿足患者的需求，更有助于改善甲狀腺功能[19-22]。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組NO、ET-1、FMD 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，高劑量組ET-1 水平低于低劑量組，NO、FMD 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg能更有效的改善內(nèi)皮功能。甲狀腺激素是動脈粥樣硬化的重要危險因素，能夠促進脂肪的降解和合成，可能通過造成脂類代謝紊亂而影響脂肪組織相關(guān)因子的分泌，進而誘發(fā)慢性炎性，而炎癥狀態(tài)下由于血管內(nèi)皮損傷可使ET-1 表達升高，NO 和FMD 下降[23-28]。L-T4 替代治療能夠有效彌補甲狀腺功能的失調(diào)和調(diào)節(jié)脂質(zhì)因子代謝，進而改善血管內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg 能更有效地降低產(chǎn)科并發(fā)癥。L-T4 替代治療能夠更有效地彌補孕早期過程中甲狀腺激素減少對孕婦的影響，進而降低甲狀腺激素分泌下降造成的神經(jīng)、精神發(fā)育障礙，改善大腦分化不良情況，進而降低產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組胎兒及圍生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。提示L-T4 替代治療能夠更有效地參與機體發(fā)育，妊娠早期胎兒甲狀腺組織由于發(fā)育不全需要從母體獲得更多的甲狀腺激素以滿足腦部發(fā)育，而較高劑量的L-T4 替代治療能夠有效彌補妊娠合并SCH 患者甲狀腺激素不足的情況，進而改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg 能更有效地調(diào)節(jié)甲狀腺素水平、內(nèi)皮功能，對于降低產(chǎn)科并發(fā)癥、胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率具有積極作用。