黃堅(jiān)毅 林泓宇 潘興華 梁寧超 韋青青 黃彩霞 蒙劍保

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)作為神經(jīng)內(nèi)科臨床的常見(jiàn)疾病，致死、致殘率高，目前已成為嚴(yán)重影響人類生命健康安全的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化進(jìn)程的推進(jìn)及人們生活方式的轉(zhuǎn)變，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)ACI的發(fā)病率逐年上升，且呈年輕化趨勢(shì)，不僅嚴(yán)重威脅患者的身心健康，影響患者的生活質(zhì)量，而且給患者和社會(huì)均造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。ACI的病機(jī)復(fù)雜，目前尚未完全闡明，研究顯示，ACI由多種因素導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙，致使腦部缺血缺氧改變及腦部神經(jīng)功能障礙，其發(fā)病及進(jìn)程受到炎性因子、血栓及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液流變學(xué)等因素綜合作用[3]。目前臨床上對(duì)于ACI的發(fā)生及發(fā)展尚缺乏靈敏的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，不斷尋找靈敏快捷的檢測(cè)指標(biāo)輔助判斷ACI病情嚴(yán)重程度對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值，已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究選取2014年3月至2018年3月收治的ACI患者，通過(guò)探討血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、D-D、載脂蛋白Lp(a)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，旨在為臨床評(píng)估ACI 的發(fā)生、發(fā)展，病情嚴(yán)重程度及神經(jīng)功能缺損程度提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取崇左市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年3月至2018年3月收治的ACI患者90例納入研究組，其中，男52例，女38例；年齡45～75歲，平均年齡(62.1±5.8)歲；根據(jù)入院時(shí)NIHSS評(píng)分，分為輕度神經(jīng)功能缺損組(NIHSS評(píng)分<5分)35例、中度神經(jīng)功能缺損組(NIHSS評(píng)分5～15 分)32例和重度神經(jīng)功能缺損組(NIHSS評(píng)分>15 分)23例；根據(jù)Pullicino公式計(jì)算梗死灶面積[5]的大小分為：小面積梗死組(梗死灶面積1.5～3.0 cm2)38例、中面積梗死組(梗死灶面積3.1～5.0 cm2)28例和大面積梗死組(梗死灶面積>5.0 cm2)24例。根據(jù)TOAST分型：分為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(LAA)31例、小動(dòng)脈閉塞性卒中(SAO)34例、心源性腦栓塞(CE)11例、其他病因明確型缺血性卒中(SOE)4例以及不明原因性缺血性卒中(SUE)10例。另外選擇同期于我院行常規(guī)體檢的健康者86例納入對(duì)照組，排除心腦血管疾病、糖尿病等，其中，男44例，女42例；年齡43～75歲，平均年齡(60.1 ±6.2)歲。2組性別比、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有入選患者符合第全國(guó)四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)顱腦CT和(或)MRI證實(shí)；(2)初次發(fā)?。?3)發(fā)病至入院時(shí)間<72 h；(4)患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明顯出血傾向者或血小板計(jì)數(shù)<80×109/L；(2)有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)大面積腦梗死或昏迷者；(5)合并自身免疫疾病、糖尿病、血液疾病等；(6) 有近期(1個(gè)月內(nèi))外傷史或手術(shù)史；(7)近期急慢性感染史者；(8)就診1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類、免疫抑制劑及炎癥抑制劑類藥物者；(9)合并精神意識(shí)障礙患者等。

1.3 方法

1.3.1 研究組和對(duì)照組分別于入院后次日和體檢當(dāng)日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速，離心10 min，分離上清液，置于-80℃冰箱待測(cè)。采用免疫比濁法測(cè)定血清Hcy水平；采用增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測(cè)血清D-二聚體水平；采用ELISA法檢測(cè)血清Lp(a)和hs-CRP水平。Hcy、Lp(a)儀器：羅氏生化儀P800，羅氏公司生產(chǎn)；D-D儀器：STA-R Evolution血凝儀，法國(guó)思塔高公司生產(chǎn)；hs-CRP儀器：免疫分析儀(JET-JSTAR)，巴迪泰生物科技股份有限公司生產(chǎn)，以上操作均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.2 比較不同梗死灶面積、不同TOAST分型和不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清中上述四項(xiàng)指標(biāo)的差異。此外，分析各檢測(cè)指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損程度、梗死灶面積之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 2組觀察對(duì)象血清Hcy、Lp(a)、D-D及hs-CRP水平比較 研究組Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組觀察對(duì)象血清Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平比較

2.2 不同梗死灶面積患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較 梗死面積不同的患者Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同梗死灶面積患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較

2.3 不同TOAST分型患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較 不同TOAST分型患者Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同TOAST分型患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較

2.4 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較 神經(jīng)功能缺損程度不同的患者Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP 水平比較

2.5 NIHSS評(píng)分與血清 Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平的相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)分析顯示，Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.577、0.425、0.357、0.456，P<0.05)。

3 討論

研究顯示，ACI作為腦血管疾病中最常見(jiàn)的疾病類型，已成為全球主要致死、致殘因素之一，隨著人群生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變以及社會(huì)壓力的增大，我國(guó)人群ACI的發(fā)病率、病死率均高于國(guó)際平均水平，嚴(yán)重威脅人們的生命健康安全，給患者、家庭均造成巨大痛苦[6]。目前ACI的臨床診斷主要依賴于CT、MRI等影像學(xué)檢查，但不容忽視的是，影像學(xué)檢查對(duì)于病情變化尤其是早期性情變化尚缺乏特異性預(yù)警作用。因此，針對(duì)性檢測(cè)ACI發(fā)病主要誘因的相關(guān)物質(zhì)，對(duì)于輔助判斷ACI疾病嚴(yán)重程度、病情變化，為臨床早期診斷提供依據(jù)具有重要的臨床意義。

多項(xiàng)研究顯示，ACI的發(fā)病機(jī)制以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化隨著疾病進(jìn)展，逐漸形成斑塊，斑塊脫落進(jìn)入血管腔后，導(dǎo)致血栓形成、血管內(nèi)皮損傷，栓塞所致[7-9]。隨著病情的發(fā)展，可發(fā)生局限性腦缺血呈階梯式或進(jìn)行性加重，同時(shí)發(fā)生神經(jīng)功能缺。

Hcy是一種含硫氨基酸，是機(jī)體蛋氨酸生理代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，屬于反應(yīng)性血管損傷氨基酸。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，其水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化、ACI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其水平高低與疾病的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)[10]。Hcy能夠加速超氧化物及過(guò)氧化物的生成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。此外，Hcy還能夠阻斷內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，損傷血管內(nèi)皮的舒張功能，誘發(fā)血管平滑肌持續(xù)收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，血管順應(yīng)性降低，引發(fā)血管不斷收縮，血小板發(fā)生聚集并凝固，缺血、缺氧加劇[11]。另外，Hcy含有巰基，會(huì)引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，刺激低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞變?yōu)榕菽?xì)胞，嚴(yán)重?fù)p傷機(jī)體的抗氧化機(jī)制，同時(shí)激活黏附因子與凝血因子活性，誘發(fā)粥樣硬化斑塊形成。因此，Hcy水平高于與ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)研究組的Hcy水平顯著高于對(duì)照組，且隨著梗死面積的增加，Hcy水平也隨之逐漸升高。在不同的TOAST分型中，LAA、SAO亞組的Hcy水平顯著高于其余三種，分析原因，是由于Hcy與大動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，其形成超氧化物和過(guò)氧化物對(duì)人體血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，小動(dòng)脈極易發(fā)生栓塞。另外本研究發(fā)現(xiàn)重度神經(jīng)功能缺損患者的Hcy水平顯著高于中度和輕度組(P<0.05)，Hcy與患者神經(jīng)功能缺損程度呈明顯的正相關(guān)(r=0.577)，與趙彥坡[12]的研究結(jié)果基本一致。

研究表明，Lp(a)是與ACI發(fā)病關(guān)系密切的指標(biāo)之一，不僅能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)與遷移，造成氧化脂質(zhì)過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及血栓形成，此外，還能通過(guò)影響血小板功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[7]。另有研究顯示， Lp(a)會(huì)對(duì)纖溶酶活性產(chǎn)生明顯的抑制作用，因此，Lp(a)是反映ACI疾病發(fā)展的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)研究組的Lp(a)水平顯著高于對(duì)照組，且隨著梗死面積的增加，Lp(a)水平也隨之逐漸升高，重度神經(jīng)功能缺損患者的Lp(a)水平顯著高于中度和輕度組(P<0.05)，相關(guān)性分析表明，Lp(a)與患者神經(jīng)功能缺損程度呈明顯的正相關(guān)(r=0.425)。

D-D是由活化因子ⅩⅢ與纖維蛋白單體交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)而加速血液凝固的速度，導(dǎo)致血栓形成，此外，還能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘使血管痙攣并加快動(dòng)脈粥樣硬化速度。另有研究顯示，D-D能夠引起機(jī)體血管通透性升高，造成血管平滑肌硬化、增生等[14]。作為反映機(jī)體高凝和血栓狀態(tài)，D-D具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性，有研究顯示，ACI 患者血漿 D-D水平升高先于影像學(xué)改變[10-13]。本研究發(fā)現(xiàn)研究組的D-D水平顯著高于對(duì)照組，且隨著梗死面積的增加，D-D水平也隨之逐漸升高，重度神經(jīng)功能缺損患者的D-D水平顯著高于中度和輕度組(P<0.05)且D-D與患者神經(jīng)功能缺損程度呈明顯的正相關(guān)(r=0.357)。

在ACI的發(fā)病和進(jìn)程中，包含了炎性反應(yīng)、氧化損傷、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、興奮性氨基酸毒性等復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。其中，炎性反應(yīng)作為ACI進(jìn)展中重要的病理過(guò)程，炎性因子水平升高，炎性介質(zhì)分泌增多，直接導(dǎo)致大腦局部缺血、缺氧，形成繼發(fā)性腦損傷，且隨著多種炎性因子釋放增多，引發(fā)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)導(dǎo)致腦組織損傷加重。hs-CRP不僅是一種炎性標(biāo)志物，其動(dòng)態(tài)變化與機(jī)體炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管事件發(fā)生、評(píng)估及預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究顯示，研究組hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組，且隨著梗死面積的增加，hs-CRP也隨之逐漸升高，是由于梗死病灶面積較大者其腦組織由于缺血、低氧程度嚴(yán)重，炎性感染反應(yīng)更為劇烈。重度神經(jīng)功能缺損患者的hs-CRP水平顯著高于中度和輕度組(P<0.05)，且hs-CRP與患者神經(jīng)功能缺損程度呈明顯的正相關(guān)(r=0.456)。

綜上所述， Hcy、Lp(a)、D-D及 hs-CRP與ACI的發(fā)生、發(fā)展及神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，在臨床上，及時(shí)、密切監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，對(duì)ACI的早期診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)判及預(yù)后評(píng)估均具有重要的意義。