薦桂麗 任玉環(huán)

子宮內(nèi)膜癌(EC)是一種常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，原發(fā)于子宮內(nèi)膜上皮，多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后老年女性，約占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]；EC是發(fā)達(dá)國(guó)家中最常見(jiàn)的婦科癌癥，其發(fā)病率和死亡率不斷上升；自2008 年EC逐步成為北京、上海市位居首位的女性生殖道惡性腫瘤。EC可能的發(fā)病機(jī)制是由于長(zhǎng)期處于無(wú)孕激素拮抗的雌激素的狀態(tài)下發(fā)生子宮內(nèi)膜增生，進(jìn)一步發(fā)展為不典型增生，最終癌變。而肥胖是EC的危險(xiǎn)因素，但EC僅在一部分肥胖女性中發(fā)現(xiàn)血脂代謝異常，許多非肥胖女性也有血脂代謝障礙。在腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中，細(xì)胞增殖需要脂質(zhì)的生物合成，并且在脂質(zhì)代謝的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生生物活性分子，從而起到調(diào)控癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號(hào)分子的作用，因此脂質(zhì)代謝被認(rèn)為是癌細(xì)胞的關(guān)鍵特征之一。而血脂是血漿中的脂肪[包括三酰甘油(triglyceride,TG)和膽固醇等]和類(lèi)脂(包括磷脂、糖脂等)的總稱，參與體內(nèi)能量代謝、固醇類(lèi)激素等的合成。廣義的血脂異常包括總膽固醇(total cholesterol,TC)和(或)TG水平升高，低高密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)膽固醇血癥及載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)異常在內(nèi)的各種血脂異常。它們參與了EC癌細(xì)胞的多個(gè)活動(dòng)過(guò)程，包括生長(zhǎng)、增殖、凋亡、炎癥、運(yùn)動(dòng)和膜的穩(wěn)定等[2]。因此，該文將對(duì)TC、TG、LDL和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL)、ApoA1、ApoB與EC的研究進(jìn)展做一綜述。

1 TC與EC

1.1 TC 膽固醇一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，不僅參與形成細(xì)胞膜，使之在細(xì)胞的完整性和功能中起關(guān)鍵作用，而且是合成膽汁酸以及甾體激素的原料。最初的研究認(rèn)為血清TC增高是動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。而近年來(lái)一些研究表明TC在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

1.2 血清TC與EC的關(guān)系 血清TC水平與EC患病風(fēng)險(xiǎn)的正相關(guān)性結(jié)論較為統(tǒng)一，提示血清TC水平可能是EC的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)EC組的TC明顯高于子宮內(nèi)膜正常組、增生組(P<0.05)[3]。Zhang等[4]報(bào)道了EC患病風(fēng)險(xiǎn)與TC呈正相關(guān)。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，血清TC水平與EC風(fēng)險(xiǎn)有2倍關(guān)聯(lián)(OR 2.06； 95%CI：1.1～4.0； Ptrend 0.01)，然而在55歲或55歲以上的老年女性中，這種風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系變?yōu)?倍(OR 4.15； 95%CI：1.8～9.7；趨勢(shì) 0.002)，表明TC對(duì)絕經(jīng)后女性患EC風(fēng)險(xiǎn)的影響更大[5]。但是Lindemann等[6]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于血清TC與EC的關(guān)系，無(wú)論是否調(diào)整體重指數(shù)，都與EC的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。因此可見(jiàn)，血清高TC水平可能對(duì)EC有較高的患病風(fēng)險(xiǎn)，有可能成為EC的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，但可能還需大樣本及考慮其他因素在內(nèi)后進(jìn)一步研究?jī)烧叩南嚓P(guān)性。

1.3 血清TC與EC的可能機(jī)制 低TC對(duì)EC患者有利已得到很多證據(jù)的支持。TC和雌激素在生理學(xué)上相互聯(lián)系,TC作為類(lèi)固醇激素合成的主要原料,可以通過(guò)多種代謝途徑轉(zhuǎn)化為雌激素。因此，TC濃度的升高可能會(huì)通過(guò)增加雌激素的合成增加EC的患病風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)前雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，循環(huán)中雌激素的水平受到嚴(yán)格控制，TC對(duì)雌激素水平的影響可能很小。絕經(jīng)后，脂肪組織是內(nèi)源性雌激素的主要來(lái)源，TC對(duì)雌激素生物利用度的相對(duì)影響可能更大，絕經(jīng)后EC患者血清TC水平更高[7]。在TC代謝與EC的關(guān)系中，膽固醇氧化的中間產(chǎn)物發(fā)揮了重要作用，由甾醇27-羥化酶(sterol 27-hydroxylase,CYP27A1)催化生成的27-羥基膽固醇(27-hydroxycholesterol，27-OHC)是循環(huán)中含量較多的氧化固醇之一。27-OHC 被研究證實(shí)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptormodulator，SERM)[8],Nelson等[9]檢測(cè)到27-OHC 可以促進(jìn)依賴性雌激素受體(estrogen receptor，ER)的小鼠乳腺癌的生長(zhǎng)。而EC也是雌激素依賴性腫瘤，因此在EC的進(jìn)展過(guò)程中可能也有一定作用。有關(guān)兩者的具體機(jī)制可能還需要從分子水平進(jìn)一步探討。

2 TG與EC

2.1 TG TG是人體內(nèi)含量最多的脂類(lèi)，大部分組織均可以利用TG分解產(chǎn)物提供能量，血清高TG水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)已被人們所熟知，然而近幾年人們已經(jīng)關(guān)注了TG與EC等癌癥的潛在關(guān)聯(lián)[10]。

2.2 血清TG與EC的關(guān)系 高TG水平發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高，結(jié)論較統(tǒng)一。Sun等[11]分析TG在EC和子宮內(nèi)膜異位癥以及健康人群的結(jié)果表明，EC患者的TG水平高于子宮內(nèi)膜異位癥以及健康人群。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明EC發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨血清TG水平的升高而升高[12]。Swanson等[5]分析了256名EC患者和185名對(duì)照組的血脂水平，并表明與四分位數(shù)最高的女性相比，血清TG最低的女性的EC風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。同樣Hirasawa等[13]報(bào)道EC患者的TG水平均升高。由此可見(jiàn)，血清高TG可能是EC的一個(gè)危險(xiǎn)因素，及時(shí)關(guān)注圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性的TG水平，可能會(huì)增加EC患者早期診斷的機(jī)會(huì)。

2.3 血清TG與EC的可能機(jī)制 血清TG與EC的作用機(jī)制尚不明確，TG可能通過(guò)多種途徑參與到EC的發(fā)生發(fā)展中。高TG水平導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白降低,并增加游離睪酮的濃度,從而導(dǎo)致體內(nèi)有生物活性的雌激素水平升高，最終增加EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。升高的TG 水平可以影響肝臟功能，致使血糖升高，促進(jìn)胰島素的分泌，胰島素水平升高可以使胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)活性增強(qiáng)，IGF為促有絲分裂因子，可以促進(jìn)EC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。TG與EC之間關(guān)聯(lián)的另一種解釋可能涉及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)，可以被多不飽和脂肪酸激活，并且可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平以及介導(dǎo)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[15]。Seth等[16]在他們的研究中推測(cè)，PPAR-α可能通過(guò)TG被激活，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4上調(diào)，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)。

3 LDL與EC

3.1 LDL LDL是體內(nèi)主要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，攜帶人體血液中約2/3以上的膽固醇。在血漿中以球形顆粒的形式存在,它攜帶的膽固醇積存在動(dòng)脈壁上，最終引起動(dòng)脈硬化。因此LDL被稱為“壞的膽固醇”，不僅危害心腦血管，而且近期研究表明還有可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.2 血清LDL與與EC的關(guān)系 血清LDL與EC的關(guān)系目前結(jié)論尚不統(tǒng)一。Zhang等[4]研究報(bào)道患EC的風(fēng)險(xiǎn)與LDL呈正相關(guān)。有研究結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，EC組的LDL水平顯著增加[17]。在另一項(xiàng)病例對(duì)照研究：與非子宮內(nèi)膜樣腺癌組相比，子宮內(nèi)膜樣腺癌組的血清LDL水平明顯較高[18]。而一項(xiàng)較早的小型病例對(duì)照研究表明，年齡在55歲以上的女性血清LDL與EC呈負(fù)相關(guān)[5]。Lindemann等[6,19]報(bào)道LDL與EC風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)相關(guān)性。上述各學(xué)者研究結(jié)果不一致可能由于納入病例數(shù)較少，或未考慮其他因素例如肥胖、BMI等所致，因此還需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究?jī)烧咧g的相關(guān)性。

3.3 血清LDL與EC的可能機(jī)制 目前關(guān)于血清LDL與EC的具體機(jī)制尚不清楚。LDL導(dǎo)致ROS水平升高進(jìn)而促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展。ROS誘導(dǎo)促炎因子的分泌，在EC的發(fā)展中炎癥刺激發(fā)揮重要作用,過(guò)度的炎性反應(yīng)可以增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷,因此LDL在癌癥發(fā)展過(guò)程中有重要作用[20]。ROS可能是LDL的一個(gè)重要作用機(jī)制。但目前對(duì)于LDL在EC中的具體作用機(jī)制仍不明確，需更深入的研究證實(shí)。

4 HDL與EC

4.1 HDL HDL是由多種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成的脂蛋白，HDL將脂肪分子運(yùn)出動(dòng)脈壁，減少巨噬細(xì)胞的積累，所以HDL是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護(hù)因子。除此之外在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮抗氧化、抗炎等作用[21]，在腫瘤中可能也具有保護(hù)作用。在Muntoni等[22]的研究中，比較了519名患有任何類(lèi)型惡性實(shí)體腫瘤的患者和928名健康對(duì)照者，使用多變量分析結(jié)果表明，在癌癥組中，均存在低HDL的改變，認(rèn)為HDL可能是在惡性腫瘤中具有診斷意義的生物學(xué)標(biāo)志物。

4.2 血清HDL與EC的關(guān)系 目前血清HDL與患EC風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論不統(tǒng)一。一項(xiàng)針對(duì)130例患者的前瞻性研究觀察到年齡校正后的血清HDL與EC風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性[23]。郭桂林等[3]的研究結(jié)果與上述結(jié)論一致。Swanson等[5,19]的兩項(xiàng)研究均報(bào)告了低HDL對(duì)EC有較高的危險(xiǎn)性，但在調(diào)整了潛在的混雜因素使用多變量分析結(jié)果表明，這種相關(guān)性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。Lindemann等[6]研究血脂代謝與EC風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，對(duì)于血清HDL，無(wú)論是否調(diào)整體重指數(shù)，都與EC的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)?？赡苤|(zhì)的代謝受到腫瘤不斷發(fā)展的影響，或者與BMI、糖尿病、高血壓等相關(guān)因素有關(guān)，有關(guān)二者的相關(guān)性可能需進(jìn)一步探討。

4.3 血清HDL與EC的可能機(jī)制 HDL攜帶許多脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，具有抑制氧化和炎癥的作用[24]。因此提示EC患者體內(nèi)HDL不足可能會(huì)增加氧化和炎性反應(yīng)，這在EC的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。體內(nèi)氧化反應(yīng)可導(dǎo)致DNA 基因組不穩(wěn)定、誘發(fā)EC的形成，而HDL具有抗氧化的作用，可通過(guò)自身所攜帶的酶類(lèi)膽固醇和逆轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)抗細(xì)胞膜上LDL引起的氧化損傷，HDL還可能通過(guò)蛋白激酶依賴性途徑和細(xì)胞凋亡對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)節(jié)，產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮抗氧化功能，從而減緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展[25]。此外根據(jù)學(xué)者研究，炎癥在EC的發(fā)展中不但可通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素發(fā)揮作用，而且慢性炎癥會(huì)促進(jìn)血管生成，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移并產(chǎn)生導(dǎo)致DNA損傷的自由基增加[26]。而HDL具有抗炎性，HDL可降低促炎細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，減少組織損傷，減少巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)并減緩腫瘤細(xì)胞的形成[27]。最后HDL的主要功能是維持細(xì)胞內(nèi)外膽固醇平衡，選擇性地將細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。低水平的HDL不能有效地將細(xì)胞內(nèi)過(guò)剩的膽固醇轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致膽固醇聚集在細(xì)胞內(nèi)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞可能會(huì)利用細(xì)胞內(nèi)聚集的膽固醇合成細(xì)胞膜或合成雌激素，最終可能會(huì)促進(jìn)EC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。

5 ApoA1與EC

5.1 ApoA1 ApoA1是1968年首次從人的HDL中分離純化獲取，在Apo A家族中含量最多，是由染色體11q23-q24上的基因編碼以及由243個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，分子量為28 300 D，是HDL最主要的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，約占HDL成分的70%。ApoA1主要在肝臟肝細(xì)胞及小腸系膜細(xì)胞中合成，并以游離的形式存在于血液中[28]。ApoA1在人體內(nèi)主要通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)，介導(dǎo)膽固醇和磷脂外流，活化卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶從而促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[29]。此外，它還有抑制LDH氧化，抑制單核細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α等炎性因子的抗炎特性以及調(diào)節(jié)人體的免疫功能。不僅在心血管疾病中應(yīng)用廣泛，目前國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者表明ApoA1可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤患者的總生存期(overall survival，OS)有關(guān)。研究證實(shí)，ApoA1與卵巢癌、乳腺、子宮內(nèi)膜腺癌、鼻咽癌等惡性腫瘤密切相關(guān)。

5.2 血清ApoA1與EC的關(guān)系 ApoA1在多種惡性腫瘤中有表達(dá)。Farias-Eisner等[31]的研究表明，ApoA1聯(lián)合轉(zhuǎn)鐵蛋白和前白蛋白在EC的早期診斷中敏感性為71%，特異性為88%。Huvila等[31]研究結(jié)果表明Apo在子宮內(nèi)膜腺癌患者中呈高表達(dá)，并且隨著腫瘤分化程度降低，Apo的表達(dá)升高。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示ApoA1可納入到EC患者的臨床檢測(cè)指標(biāo)中。筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于ApoA1與EC的相關(guān)性研究較少，但ApoA1在其他腫瘤中研究較多。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)注射人類(lèi)ApoA1構(gòu)建小鼠模型，結(jié)果顯示可以減少小鼠的腫瘤負(fù)荷及轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存時(shí)間；然而ApoA1缺少的小鼠，腫瘤生長(zhǎng)速度快，其生存時(shí)間顯著縮短，但再次將ApoA1注入小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)生存時(shí)間延長(zhǎng)[32]。在一項(xiàng)包括14項(xiàng)研究，涉及9295例患者的mate分析結(jié)果表明，低ApoA1水平與較短的OS相關(guān)(HR=0.52，95%CI：0.44～0.61)。低ApoA1水平可能是一些惡性腫瘤的不良預(yù)后因素，可作為預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者預(yù)后的非侵入性標(biāo)志物[33]。另一項(xiàng)mate分析顯示：在惡性腫瘤患者中伴隨高HDL、ApoA1水平，患者的OS延長(zhǎng)，而ApoA1(HR=0.62,95% CI=0.56～0.68,P<0.01)的關(guān)聯(lián)性比HDL(HR=0.77,95% CI=0.66～0.89,P<0.01)更明顯；治療前高HDL、ApoA1水平，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均下降32%，兩者之間無(wú)差異[34]。ApoA1在卵巢癌的診治中研究較為深入。Tuft Stavnes等[35]研究結(jié)果表明ApoA1與卵巢癌患者的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，在治療前高水平的ApoA1是進(jìn)展期卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素。還有研究數(shù)據(jù)顯示ApoA1水平在上皮性卵巢癌患者中顯著降低，將ApoA1水平列為卵巢癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物[36]。Sirnio等[37]收集了1 196例非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的臨床信息并進(jìn)行隨訪，利用多因素Cox分析結(jié)果表明ApoA1是非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=1.629，95%CI:1.227～2.163，P=0.001)，并且隨著ApoA1水平降低，患者術(shù)后的總生存情況逐漸變差。在上述腫瘤患者與正常人相比ApoA1在血清中的表達(dá)下調(diào)，ApoA1與惡性腫瘤存在一定關(guān)系，還需更多大樣本在各種惡性腫瘤中研究，觀察是否變化一致；也需研究探索ApoA1與EC之間的關(guān)系，為EC的早期診斷提供新思路。

5.3 血清ApoA1的致癌機(jī)制 ApoA1影響腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能有以下方面：首先發(fā)揮抗炎作用：慢性炎癥促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，炎性因子如TNF-α和IL-6可降低肝細(xì)胞合成及分泌ApoA1的速度，ApoA1合成減少又間接導(dǎo)致增加細(xì)胞因子的釋放，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展。其次ApoA1可抑制纖溶系統(tǒng)及血小板聚集：纖維蛋白和血小板在腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，ApoA1與纖維蛋白溶解酶原有著類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，能與其競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)，抑制纖維蛋白降解，從而使纖溶系統(tǒng)的激活受到抑制；前列環(huán)素2(PGI2)作為前列環(huán)素家族中的成員，主要通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜上特異性G蛋白偶聯(lián)受體，激活腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate Cyclase,AC)增加cAMP的含量，進(jìn)而激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，最終抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓形成作用。而ApoA1具有穩(wěn)定PGI2的特性，當(dāng)ApoA1水平下降時(shí)，PGI2的穩(wěn)定性降低，其抑制血小板聚集的作用減弱，這與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)[38]；ApoA1還可能通過(guò)阻斷血管生成因子1(vascular endothelial growth factor,VEGF1)的基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GF)信號(hào)通路進(jìn)而抑制腫瘤生成[39]。ApoA1還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜脂筏中TC的含量影響腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤特性；也可以降低基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的水平和活性，增加腫瘤M1樣表型巨噬細(xì)胞(TAMs)的積聚，降低腫瘤細(xì)胞中巨噬細(xì)胞的水平，增加CD8 T細(xì)胞的募集，降低腫瘤細(xì)胞抗凋亡蛋白survivin的水平從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但ApoA1與腫瘤的具體機(jī)制還需大量實(shí)驗(yàn)研究。

6 ApoB與腫瘤

ApoB主要有兩種亞型ApoB100和ApoB48，而ApoB100是LDL顆粒中主要的蛋白質(zhì)成分，是低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的配體，在LDL的動(dòng)態(tài)平衡中起很重要的作用。ApoB的主要功能是參與LDL的合成和分泌，調(diào)節(jié)LDL的清除率，并將脂質(zhì)、膽固醇向組織內(nèi)運(yùn)輸?shù)?。血液中高水平ApoB與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率有很強(qiáng)的相關(guān)性，而目前少量研究報(bào)道ApoB的代謝與惡性腫瘤有關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)比較肝癌患者和健康對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，治療前肝癌患者的ApoB水平顯著低于對(duì)照組，認(rèn)為ApoB可能是肝癌患者OS的預(yù)測(cè)指標(biāo)[40]。Ma等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)術(shù)前胃癌患者血脂代謝指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的研究，結(jié)果表明治療前ApoB/ApoA1水平是胃癌的一項(xiàng)預(yù)后因素，二者比值越高，患者的總生存率越差，ApoB值越高，術(shù)后預(yù)后越差。一項(xiàng)mate分析顯示：治療前高ApoB水平與惡性腫瘤患者的OS縮短相關(guān)(HR=1.13,95% CI=1.02～1.25,P=0.018)[34]。Borgquist等[42]在一項(xiàng)1 151人的研究中結(jié)果顯示高ApoB水平可能增加肺癌、結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。在腫瘤患者中ApoB高表達(dá)可能與合成細(xì)胞膜所需的膽固醇增多、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活躍以及一些腫瘤因子可促使LDLR活性升高有關(guān)[43]。ApoB與腫瘤的相關(guān)性及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制研究較少，因此研究的結(jié)果較為局限，希望以后有更多的專(zhuān)家學(xué)者進(jìn)一步研究?jī)烧叩南嚓P(guān)性及其作用機(jī)制。

7 藥物

7.1 他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-Co A)還原酶抑制劑，通過(guò)阻止HMG-CoA 轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸，極大地減少了內(nèi)源性膽固醇的合成，具有降低膽固醇，抑制血小板聚集和血栓形成,改善內(nèi)皮功能,增加斑塊的穩(wěn)定性等作用，廣泛應(yīng)用于高脂血癥和心血管疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物除調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有抗增殖、促凋亡、抗侵襲和增強(qiáng)放化療敏感等抗腫瘤的作用[44]。一些體外研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)(細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶等)從而阻滯細(xì)胞處于G1期或S期[45]，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Spampanato等[46]研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡并且產(chǎn)生凋亡特征如:DNA片段化程度增強(qiáng)。還有研究表明他汀類(lèi)藥物可以抑制甲羥戊酸途徑減緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制異戊烯酸酯化而減少癌細(xì)胞的侵襲遷移并阻止腫瘤細(xì)胞增殖的必需蛋白(Rho和Ras)的形成[47]。他汀類(lèi)藥物還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放化療的敏感性，處于G1末期時(shí)的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療較敏感，他汀類(lèi)藥物可將此細(xì)胞阻滯在G1期末，使腫瘤細(xì)胞同步放療敏感期，因此增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[48]。對(duì)于有血脂代謝異常的EC患者來(lái)說(shuō)，可以使用他汀類(lèi)藥物，不僅可以降低TG和TC的水平，他汀類(lèi)藥物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗轉(zhuǎn)移作用，因此可能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[49]。Feng等[50]發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物能明顯改善EC患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，若患高脂血癥的EC患者使用他汀類(lèi)藥物還可以顯著改善患者的總生存時(shí)間。Zhong等[51]研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者的診斷前后使用他汀類(lèi)藥物有助于增加患者的總生存率。另外2個(gè)大樣本研究表明:與相對(duì)未使用他汀類(lèi)藥物的病例相比，服用他汀類(lèi)藥物病例減少了35%～43% 患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[52]。Mansourian等[53]研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類(lèi)藥物可明顯降低乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR:0.84,I2=8.58%)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(OR:0．79，I2=38%)。但也有人認(rèn)為目前尚且缺乏足夠的證據(jù)表明他汀可以預(yù)防癌癥。對(duì)于臨床中需要使用他汀的患者，不需要過(guò)分擔(dān)心其誘發(fā)或加重癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于沒(méi)有使用他汀的指征的患者則不必為了預(yù)防腫瘤而盲目應(yīng)用。

7.2 ApoA1模擬肽 ApoA1分子量較大,加工制作起來(lái)比較困難，價(jià)格昂貴，不便用于疾病的研究和治療。人類(lèi)合成并研發(fā)出多種ApoA1的模擬肽,如只有18個(gè)氨基酸肽段的D-4F,可以促進(jìn)TC的流出，并減少脂蛋白氧化，具有抗炎及抗氧化功能[54]。在一項(xiàng)將上皮漿液性乳頭狀腺癌癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)建卵巢癌小鼠模型的研究結(jié)果顯示，給試驗(yàn)組卵巢癌小鼠皮下注射或口服ApoA1模擬肽后發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的活力和增殖能力下降，且腫瘤負(fù)荷下降，其抗氧化狀態(tài)得到改善，這可能是由于上調(diào)超氧化物歧化酶的表達(dá)、降低溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids，LPA)以及低氧誘導(dǎo)因子-1α的水平實(shí)現(xiàn)的[55,56]。一項(xiàng)mate分析顯示口服D-4F可降低結(jié)腸炎的炎性反應(yīng)[57]。由此可見(jiàn)Apo A-1模擬肽有希望成為新的抗癌藥物應(yīng)用于臨床，但還需大量研究進(jìn)一步證實(shí)其安全性及有效性。

7.3 其他藥物 除他汀類(lèi)藥物外，還有例如生育三烯酚和維生素E等，它們是類(lèi)異戊二烯烴類(lèi)和甲羥戊酸衍生的代謝產(chǎn)物，也是通過(guò)抑制甲羥戊酸通路發(fā)揮作用。通過(guò)抑制或下調(diào)HMG-Co A還原酶活性致使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期發(fā)生停滯，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖[58]。

綜上,血清中TC、TG、LDL、HDL、ApoA1與EC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它們?cè)贓C的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，隨著對(duì)血清TC、TG、LDL、HDL、ApoA1與EC相關(guān)性研究的不斷深入，具體作用機(jī)制有望得到闡明，因此血清TC、TG、HDL、ApoA1的測(cè)定可能成為預(yù)測(cè)EC的生物學(xué)標(biāo)記，為EC的診斷提供新思路，同時(shí)為他汀類(lèi)藥物、ApoA1模擬肽應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。