閆雁 孫建新 秦延軍 董士民

納布啡是一種κ-阿片受體激動劑和μ-阿片受體拮抗劑的混合物，其具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，并且由于天花板效應，它不會引起呼吸抑制，在動物和人類中具有低副作用和依賴性[1-3]。納布芬已上市40年，主要用于治療急性疼痛，與嗎啡相比，其益處與G蛋白相互作用有關，從而減少惡心、瘙癢和呼吸抑制。在低劑量時，納布芬與強阿片類藥物聯(lián)合使用可減少不良反應，尤其是呼吸抑制，而不會失去鎮(zhèn)痛作用[4]。納布啡在臨床中多應用于術后鎮(zhèn)痛、小兒鎮(zhèn)痛和門診操作檢查的鎮(zhèn)痛，而對ICU非機械通氣患者的鎮(zhèn)痛研究較少[5-7]。本研究對ICU非機械通氣急危重患者(如蛛網(wǎng)膜下腔出血、外傷性腦出血、截肢術后、胸外傷等)采用納布啡進行鎮(zhèn)痛治療，觀察其鎮(zhèn)痛效果及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019至2020年在本院急診重癥監(jiān)護病房(EICU)收治的非機械通氣、疼痛數(shù)字(NRS)評分>4分的患者60例，其中男20例，女40例；年齡18～70歲，平均年齡(51.8±19.5)歲；體重45.2～76.3 kg，平均(66.4±9.6)kg；急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)5.4～19.7分，平均(11.6±6.8)分；疾病構成：胸外傷20例，蛛網(wǎng)膜下腔出血16例，外傷性腦出血12例，截肢術后12例；疼痛原因：外傷疼痛26例，腹部疼痛18例，手術切口疼痛16例。隨機分為納布啡組和嗎啡組，每組30例。2組性別比、年齡、體重、APACHEⅡ評分、疾病構成和疼痛原因比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=30

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡18～70歲；②患者NRS評分>4分需要中重度鎮(zhèn)痛；③患者無精神疾患，意識清楚，能配合診療；④患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①年齡<18歲或年齡>70歲；②嚴重肝、腎功能異常；③支氣管哮喘、肺源性心臟病代償失調；④酗酒者、過敏體質、長期服用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥、對阿片類藥物成癮的患者；⑤孕婦及哺乳期女性；

1.3 方法

1.3.1 納布啡組：單次靜脈注射納布啡(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司)10 mg，每間隔6 h重復給藥1次，若患者期間未訴疼痛則不再給藥，若出現(xiàn)>NAS評分4級的疼痛可提前給藥1次，每日總劑量≤160 mg。

1.3.2 嗎啡組：單次靜脈注射嗎啡(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司)5 mg，每隔6 h重復給藥1次，若患者期間未訴疼痛則不再給藥，若出現(xiàn)>NAS評分4級可提前給藥1次，每日總劑量≤60 mg。

1.4 觀察指標

1.4.1 生命體征：觀察2組患者給藥后1、6、12、24、36、48 h的心率(HR)、呼吸(RR)、動脈血壓(MAP)、血氧飽和度(SPO2)，其中MAP采用橈動脈置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。

1.4.2 疼痛評分：采用疼痛評分(visual analogue scale,VAS)觀察2組患者給藥后1、6、12、24、36、48 h VAS評分。VAS評分方法為選擇1個長為10 cm的直線，分別在直線的兩端標記0分和10分，其中無痛計0分，感受到劇烈疼痛計10分，讓患者目測后指出與其疼痛強度相符的某點，重復2次，取平均值。

1.4.3 譫妄評估：首先采用Richmond躁動鎮(zhèn)靜量表(RASS評分)對患者意識進行評估，如果RASS評分為-4分或-5分，停止評估，RASS評分≥-3分，繼續(xù)進行ICU譫妄評估工具(CAM-ICU)評估(主要包含患者出現(xiàn)突然的意識狀態(tài)改變或波動，注意力不集中，思維紊亂和意識清晰度下降)，觀察2組給藥后譫妄發(fā)生情況。

1.4.4 不良反應：觀察2組用藥后不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組不同時間HR水平比較 2組組內(nèi)1、6、12、24、36、48 h HR水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組不同時間組間HR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不同時間HR水平比較 n=30,次

2.2 2組不同時間RR水平比較 納布啡組除外用藥后48 h RR水平低于1 h(P<0.05)，其他不同時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。嗎啡組用藥后24、36、48 h RR水平均低于1、6、12 h，且低于同時間納布啡組水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不同時間RR水平比較 n=30,次

2.3 2組不同時間MAP水平比較 2組組內(nèi)1、6、12、24、36、48 h MAP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組不同時間組間MAP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不同時間MAP水平比較 n=30,mm

2.4 2組不同時間SPO2水平比較 納布啡組除外36 h SPO2水平高于12 h，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余不同時間均保持平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。嗎啡組用藥后12、24 h SPO2水平均低于1 h，36 h高于12、24 h，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，用藥后48 h SPO2水平均高于用藥后1、6、12、24、36 h，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組用藥后6、12、24、36 h SPO2水平均高于嗎啡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組不同時間SpO2水平比較

2.5 2組不同時間VAS評分比較 2組用藥后24、36、48 h VAS評分均低于1、6 h，24、36、48 h呈逐漸降低趨勢，且嗎啡組12 h VAS評分低于 1 h，納布啡組24 h VAS評分低于12 h，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組不同時間VAS評分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不同時間VAS評分比較 n=30,分,

2.6 2組不同時間RASS評分及譫妄發(fā)生率比較 嗎啡組用藥36、48 h RASS評分顯著低于用藥后1、6、12 h，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組用藥后24、36、48 h RASS評分低于用藥后1、6 h，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組患者1～48 h RASS評分均低于嗎啡組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組患者發(fā)生譫妄2例，發(fā)生率6.7%，嗎啡組發(fā)生譫妄8例，發(fā)生率26.7%,2組譫妄發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.320，P=0.038)。見表7。

表7 2組不同時間RASS評分比較 n=30,分,

2.7 2組不良反應發(fā)生率比較 納布啡組不良反應總發(fā)生率顯著低于嗎啡組(P<0.05)。見表8。

表8 2組不不良反應發(fā)生率比較 n=30，例(%)

3 討論

ICU患者不僅面臨因軀體疼痛而產(chǎn)生的不適，還有因病情嚴重產(chǎn)生的恐懼、情感缺失等產(chǎn)生的心理應激，推薦的藥物為阿片類制劑，同時可以考慮非阿片類鎮(zhèn)痛藥。除此之外，ICU里的非機械通氣患者在鎮(zhèn)痛藥物選擇上往往更為謹慎，一旦出現(xiàn)呼吸抑制等嚴重不良反應給臨床工作帶來麻煩。納布啡是FDA針對中度至重度疼痛使用阿片類藥物效果不佳的替代療法，在臨床中納布啡還被發(fā)現(xiàn)對阿片類藥物引起的尿潴留、呼吸抑制及與使用椎管內(nèi)阿片類藥物相關的瘙癢癥具有良好的效果[8-10]。納布啡的鎮(zhèn)痛特性通過κ-阿片受體的激動劑活性介導。由于這種獨特的納布啡混合激動劑-拮抗劑阿片受體活性，與嗎啡相比，它提供的鎮(zhèn)痛作用更少，惡心、瘙癢和呼吸抑制[9]更少。

3.1 納布啡對生命體征的影響 Minai等[11]在一項隨機雙盲試驗中，將50例美國麻醉師協(xié)會(ASA)Ⅰ和Ⅱ級患者分為嗎啡組和納布啡組，每組25例，給予等劑量的嗎啡和納布啡，發(fā)現(xiàn)嗎啡組中的患者平均血壓和心率增加至高于基線的20%，而納布啡組則保持在基線的20%以內(nèi)。王璐等[12]對ICU多發(fā)傷患者分別采用納布啡和嗎啡進行鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)納布啡組治療后12、24 h RR高于嗎啡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。解志強[13]對120例行腹腔鏡全子宮切除患者隨機分為納布啡組和嗎啡組，均采用自控靜脈鎮(zhèn)痛，2組麻醉前、術后即刻、術后6、12、24、48 h MAP、HR和SpO2水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)，2組組內(nèi)組間不同時間HR、MAP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納布啡組除外用藥后48 h RR水平低于1 h(P<0.05)，其他不同時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。嗎啡組用藥后24、36、48 h RR水平均低于1、6、12 h，且低于同時間納布啡組水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組除外36 h SpO2水平高于12 h，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余不同時間均保持平穩(wěn)(P>0.05)，納布啡組用藥后6、12、24、36 h SpO2水平均高于嗎啡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中RR、SpO2組間比較結果與上述研究有不同之處，可能與本研究入選患者疾病種類和數(shù)量有關。

3.2 納布啡的鎮(zhèn)痛效果 Gong等[14]對切開復位內(nèi)固定治療的80例下肢骨折患者隨機分為觀察組和對照組，分別采用納布啡和舒芬太尼進行術后鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)觀察組術后白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、高敏CRP(hs-CRP)皮質醇水平腎上腺素腎上腺素(AD)和去甲腎上腺素(NE)顯著低于對照組(P<0.05)，觀察組患者術后各時間點疼痛和鎮(zhèn)靜評分均優(yōu)于對照組(P<0.05)，觀察組患者的生活和睡眠質量也優(yōu)于對照組(P<0.05)，觀察組惡心、嘔吐，頭暈、嗜睡、尿潴留、皮膚瘙癢和便秘明顯低于對照組(P<0.05)。說明納布啡用于骨折術后患者鎮(zhèn)痛可以降低炎性細胞因子的水平，提高鎮(zhèn)痛效果，帶來有益的鎮(zhèn)靜作用，減少不良反應的發(fā)生。Akshat等[15]對60例接受開放性婦科手術的患者在術中和術后隨機接受嗎啡(M組)或納布啡(N組)結果發(fā)現(xiàn)，納布啡的術中鎮(zhèn)痛效果低于嗎啡。然而這兩種藥物都提供了類似的術后鎮(zhèn)痛，并具有相似的血液動力學和不良反應。本研究發(fā)現(xiàn)，2組用藥后24、36、48 h VAS評分均低于1、6 h，24、36、48 h呈逐漸降低趨勢，且嗎啡組12 h VAS評分低于 1 h，納布啡組24 h VAS評分低于12 h，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組不同時間VAS評分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與國內(nèi)丁亞平等[16]研究結果相近。

3.3 納布啡鎮(zhèn)靜及對譫妄發(fā)生的效果 ICU患者由于病情嚴重，多數(shù)患者均有譫妄、躁動，覺醒等情況發(fā)生，因此鎮(zhèn)靜也是ICU不可或缺的重要治療手段。既往有研究表明，小型婦科手術患者術前肌內(nèi)注射用藥，納布芬和嗎啡均能產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)靜作用，但兩種藥物之間沒有顯著差異，但納布芬比嗎啡更能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜/困倦的患者[17]。劉韶華等[18]對ICU輕中度鎮(zhèn)痛需要的患者分別采用納布啡和舒芬太尼進行治療，發(fā)現(xiàn)納布啡的鎮(zhèn)痛效果在3 h起效，鎮(zhèn)痛效果滿意，且RASS評分降低，具有一定的鎮(zhèn)靜效果。趙吉彪[19]對住院危重機械通氣患者進行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，發(fā)現(xiàn)采用納布啡治療的患者發(fā)生譫妄率低于使用芬太尼的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)，納布啡組用藥后24、36、48 h RASS評分低于用藥后1、6 h，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組患者1～48 h RASS評分均低于嗎啡組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。納布啡組患者譫妄發(fā)生率為低于嗎啡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這與上述研究結果相近。

3.4 納布啡的不良反應 雖然嗎啡是控制疼痛的標準阿片類鎮(zhèn)痛劑，但藥物引起的不良反應會引起患者嚴重不適，而納布啡可能比嗎啡更有一些優(yōu)勢。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，納布芬和嗎啡的鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。另一方面，納布芬組瘙癢、惡心、嘔吐、呼吸抑制的發(fā)生率明顯低于嗎啡組，呼吸抑制的合并綜合相對風險(RRS)分別為惡心0.78(95%CI，0.602～0.997；P=0.048)、嘔吐0.65(95% CI，0.50～0.85；P=0.001)、瘙癢0.17(95% CI，0.09～0.34；P<0.0001)。呼吸抑制0.27(95% CI，0.12～0.57；P=0.0007)[20]。說明納布芬的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當，但在某些不良反應方面，納布芬較嗎啡具有更好的安全性，特別是與瘙癢和呼吸抑制有關的不良反應。本研究發(fā)現(xiàn)，納布啡組不良反應總發(fā)生率顯著低于嗎啡組(P<0.05)，說明納布啡不良反應較少。

綜上所述，納布啡用于ICU非機械通氣患者的鎮(zhèn)痛具有與嗎啡相同的鎮(zhèn)痛效果，且對患者循環(huán)功能影響小，減少呼吸抑制，使患者保持鎮(zhèn)定減少譫妄的發(fā)生，不良反應發(fā)生率低。