張勤芹　張若怡　錢杰

【摘要】 目的：觀察銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（DGMI）對急性缺血性腦卒中患者血栓彈力圖的影響。方法：選取南通市中醫(yī)院2019年1月-2020年6月收治的60例急性缺血性腦卒中患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組給予阿司匹林、氯吡格雷雙抗治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加DGMI。比較兩組治療前后的血栓彈力圖，比較兩組治療14 d后的血小板抑制率，評價兩組治療效果，觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率為86.7%，顯著高于對照組63.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療期間出現(xiàn)血尿1例，未予特殊處理，12 h后自行好轉(zhuǎn)。兩組均未出現(xiàn)消化道出血、腦出血等不良反應(yīng)。兩組均未觀察到明顯的藥物不良反應(yīng)如惡心嘔吐、呼吸困難、皮疹等。治療前，兩組R值、K值、MA值、α角比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，兩組的R值、K值均較治療前升高，且觀察組均顯著高于對照組（P<0.05）;治療14 d后，兩組的MA值、α角均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。治療14 d后，兩組的AA、ADP抑制率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：DGMI可以升高血栓彈力圖中R值、K值，降低MA值、α角，不影響AA及ADP抑制率。

【關(guān)鍵詞】 急性缺血性腦卒中 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺 血栓彈力圖 抗血小板

[Abstract] Objective： To observe the effect of Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection （DGMI） on thromboelastography in patients with acute ischemic stroke. Method： A total of 60 patients with acute ischemic stroke admitted to Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2020 were selected. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 30 cases in each group. The control group was treated with Aspirin and Clopidogrel double antibody， and the observation group was additionally treated with DGMI. The thromboelastography of the two groups before and after treatment were compared， the platelet inhibition rate of the two groups after 14 days of treatment was compared， the treatment effect of the two groups was evaluated， and the incidence of adverse reactions in the two groups was observed. Result： The total effective rate of the observation group was 86.7%， which was significantly higher than 63.3% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. In the observation group， 1 case of hematuria occurred during the treatment， without special treatment， and improved by itself 12 hours later. There were no gastrointestinal bleeding， cerebral hemorrhage and other adverse reactions in the two groups. No obvious adverse drug reactions were observed in the two groups， such as nausea and vomiting， dyspnea and rash. Before the treatment， comparison of R value， K value， MA value and α angle between the two groups， there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. After 14 days of treatment， the R and K values in both groups were higher than before treatment， and the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After 14 days of treatment， MA value and α angle in both groups decreased compared with before treatment， and observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 14 days of treatment， comparison of inhibition rates of AA and ADP between the two groups， there were no statistically significant differences （P>0.05）. Conclusion： DGMI can increase the R value and K value， decrease the MA value and α angle， and have no effect on the inhibition rates of AA and ADP.

[Key words] Acute ischemic stroke Diterpene Ginkgolides Meglumine Thromboelastography Antiplatelet

First-authors address： Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nantong 226000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.002

急性缺血性腦卒中的病理生理學(xué)主要表現(xiàn)為腦組織局部因血液供應(yīng)不足而發(fā)生物質(zhì)能量代謝障礙，指南推薦在腦梗死急性期，如果無禁忌證的情況下應(yīng)盡早給予抗血小板治療缺血性腦卒中[1]。臨床經(jīng)常使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（雙抗）。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（DGMI）是新型的抗血小板藥物，提取自銀杏葉，是一種新型中成藥物，主要的作用機制是特異性地拮抗血小板活化因子（platelet-activating factor， PAF）受體[2]。研究表明，在抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用DGMI可以改善臨床結(jié)局[3-5]。

在抗血小板治療的過程中，臨床使用血栓彈力圖檢測越來越廣泛，因為血栓彈力圖不僅可以全面地反映患者的凝血狀態(tài)，并且可以指導(dǎo)抗血小板藥物的選擇[6]。臨床本研究采用血栓彈力圖這一指標(biāo)，對DGMI的臨床效果進行評價。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南通市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科及神經(jīng)內(nèi)科2019年1月-2020年6月收治的60例缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱腦CT或MRI確診為腦梗死，臨床診斷符合2014年中國急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];均為首次發(fā)病，或既往卒中未遺留明顯后遺癥，本次發(fā)病前改良Rankin量表≤1分;無服用和靜滴抗血小板治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)占位性疾病或出血性疾病等;惡性腫瘤，嚴(yán)重的心功能不全，肝、腎衰竭等相關(guān)疾病;發(fā)生嚴(yán)重急性感染。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均給予阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/d，硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格：75 mg]75 mg/d雙聯(lián)抗血小板聚集治療，并常規(guī)使用腦保護、調(diào)脂、降血糖、控制血壓等治療。觀察組給予銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液[生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20120024，規(guī)格：每支裝5 mL（含銀杏二萜內(nèi)酯25 mg）]5 mL/次，1次/d，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中稀釋，靜脈滴注。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分劃分，顯效：NIHSS改善>70%;有效：NIHSS改善20%～70%;較差：NIHSS改善<20%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察治療中有無出血事件及藥物不良反應(yīng)，作為臨床治療安全性的判斷指標(biāo)。（3）比較兩組治療前后血栓彈力圖參數(shù)情況，分別在治療前與治療14 d后檢測血栓彈力圖參數(shù)，包括凝血反應(yīng)時間（R，凝血啟動：正常值為5～10 min）、血凝塊成形時間（K，血凝塊生成速率：正常值為1～3 min）、血凝塊形成速率（α角：正常為53°～72°）、最大振幅（MA，最大纖維蛋白凝塊強度：正常值50～70 mm）。（4）采用二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）兩種誘導(dǎo)劑兩條途徑分別檢測血小板抑制率。所有指標(biāo)均由南通市中醫(yī)院檢驗科化驗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男15例，女15例;平均年齡（59.72±9.73）歲;發(fā)病時間10～19 h，平均（15.21±3.43）h。觀察組男16例，女14例;平均年齡（57.57±9.35）歲;發(fā)病時間10～18 h，平均（14.63±3.87）h。兩組性別、年齡、發(fā)病時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為86.7%，顯著高于對照組63.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.356，P=0.037），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組治療期間出現(xiàn)血尿1例，未予特殊處理，12 h后自行好轉(zhuǎn)。兩組均未出現(xiàn)消化道出血、腦出血等不良反應(yīng)。兩組均未觀察到明顯的藥物不良反應(yīng)如惡心嘔吐、呼吸困難、皮疹等。

2.4 兩組治療前后血栓彈力圖參數(shù)情況比較 治療前，兩組R值、K值、MA值、α角比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，兩組的R值、K值均較治療前升高，且觀察組均顯著高于對照組（P<0.05）;治療14 d后，兩組的MA值、α角均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.5 兩組藥物對血小板聚集抑制情況的比較 治療14 d后，兩組的AA、ADP抑制率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

有研究表明臨床有一部分患者存在阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，所以這部分人群即使長期服用阿司匹林或氯吡格雷，仍會發(fā)生缺血性心腦血管事件。所以用抗血小板治療時，應(yīng)及時監(jiān)測血小板的抑制情況[7]。文獻[8-9]認(rèn)為TEG檢測是一種可靠、方便的血小板功能檢測，可以全面地反映患者的凝血狀態(tài)，而且TEG檢測可作為急性缺血性腦卒中診斷及病情嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)，且可以對復(fù)發(fā)缺血有一定預(yù)測作用[10-12]。

本研究對血小板聚集率進行測試，主要目的是為了測試患者是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，臨床可根據(jù)檢測結(jié)果選擇更適宜的抗血小板藥物。目前臨床主流開展的兩條途徑，分別為阿司匹林阻滯的ADP途徑及氯吡格雷阻滯的AA途徑。本研究中，直接使用雙抗治療，所以不存在對抗血小板藥物的選擇問題，但本研究結(jié)果顯示，在雙抗基礎(chǔ)上加上DGMI，對這兩種途徑抑制血小板無明顯差異。DGMI的有效成分主要包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B及銀杏內(nèi)酯K三種。銀杏內(nèi)酯主要的作用機制是特異性地拮抗PAF受體，而不是作用于ADP、AA[13-15]，所以增加DGMI對血小板抑制率無影響。這也提示，聯(lián)合DGMI抗血小板治療，并不會影響臨床對阿司匹林、氯吡格雷的藥物選擇。

本研究采用TEG對兩組的凝血狀態(tài)進行了測試。TEG能對患者凝血狀態(tài)進行量化。血液凝固性增高時，R、K值降低，MA值、α角增加，血液凝固性降低時，R、K值升高，MA值、α角降低。臨床研究報道表明，R值與MA值與血小板指標(biāo)之間具有較好的相關(guān)性，R值主要反映凝血抑制因子和凝血因子之間的動態(tài)平衡關(guān)系，MA值代表最終纖維蛋白凝塊強度，其中血小板和纖維蛋白原分別占80%和20%，主要反應(yīng)血小板和纖維蛋白原功能[16-17]。研究顯示血小板聚集率增加時，R值降低，MA值增加。K值反映的是血凝塊形成的速度情況，與血液中的凝血酶含量之間具有密切關(guān)系，α角為血細胞凝集塊形成速率，代表的是血栓形成的速度，當(dāng)纖維蛋白凝結(jié)塊形成越快時，α角數(shù)值越大。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組R值、K值、MA值、α角比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療14 d后，兩組的R值、K值均較治療前升高，且觀察組均顯著高于對照組（P<0.05）;治療14 d后，兩組的MA值、α角均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。說明治療后，兩組的血液凝固性均有下降，加上DGMI，血液凝固性下降。本研究結(jié)果表明，缺血性腦卒中患者血液處于高凝狀態(tài)，治療后，血液凝固性降低，這與既往文獻[18-19]研究相一致。本研究結(jié)果顯示，DGMI在雙抗的基礎(chǔ)上仍能夠減少血液凝固，考慮原因為，可能有部分患者存在阿司匹林與氯吡格雷抵抗，從而抗血小板效力不足，DGMI可以作用于PAF受體劑，加強抗血小板聚集的效力，從而減少血液凝固。事實上，已經(jīng)有一些研究，在腦血管疾病中使用三聯(lián)抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑），相比雙抗，能夠減少血小板聚集，改善患者預(yù)后[20]。

本研究結(jié)果顯示，與雙抗血小板治療的對照組相比，加用DGMI后，患者的NIHSS評分改善更顯著，臨床總有效率顯著升高。考慮優(yōu)化加強抗血小板治療，能夠改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示觀察組治療期間未出現(xiàn)明顯難以控制的出血及不良反應(yīng)，說明雙抗的基礎(chǔ)上增加DGMI，安全性較好。

所以，通過研究DGMI對血栓彈力圖的影響，顯示DGMI不影響臨床對阿司匹林、氯吡格雷的選擇，且可以降低血液凝固性，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-09-27） （本文編輯：姬思雨）