孫彪彪 綜述 李耀平 審校

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，FAP）是一種常染色體遺傳性疾病，主要特征是以患者青少年時期結直腸內生長大量的腺瘤性息肉[1]，由位于染色體5q21 上腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）的突變引起。根據息肉數量可分為經典型家族性腺瘤性息肉?。╟lassical familial adenomatous polyposis，CFAP）（息肉數量>100 枚）和衰減型家族性腺瘤性息肉?。╝ttenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）（息肉數量<100 枚）。大多數息肉病灶<1 cm，廣基型與帶蒂型并存，病理上以管狀腺瘤為主，也有絨毛狀腺瘤和混合型腺瘤。如不及時進行治療，幾乎所有的FAP 患者在30～40 歲時病情進展，約占所有結直腸癌病例的0.5%～1.0%[2]。因此對于FAP 患者進行早期診斷和治療，并對患者家系成員進行腸鏡檢查發(fā)現無癥狀患者具有重要意義。

1 FAP 的診斷

FAP 的診斷標準是腺瘤數>100 枚或具有遺傳傾向的患者腺瘤數>20 枚。根據患者的臨床癥狀包括腸外表現，結合家族史、輔助檢查及基因檢測即可明確診斷。

1.1 FAP 的臨床表現

FAP 主要特征為結直腸內生長大量腺瘤性息肉，其臨床癥狀與息肉的數量及累及腸段范圍有關。臨床表現分為臨床前期、腺瘤期及癌腫期。早期多以便血為主要癥狀，合并有腹痛、腹瀉、大便帶血、黏液便，部分患者有腸套疊及腸梗阻，晚期可出現貧血、惡病質等癥狀。

1.2 FAP 的腸外表現

除了大量腸息肉造成的臨床癥狀，仍要注意結直腸外的表現，部分患者合并有胃、十二指腸息肉，少數患者會出現Gadner 綜合征如硬纖維瘤（desmoid tumours，DT）、先天視網膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of theretinal pigment epithelium，CHRPE）、骨瘤、甲狀腺癌、牙齒畸形及Turcot 綜合征（Turcot syndrome，TS）。Gadner 綜合征和Turcot 綜合征被認為是FAP 的兩個臨床亞型。30%～90%的FAP 患者合并有胃、十二指腸及空腸息肉，十二指腸乳頭及壺腹部是息肉的好發(fā)位置，FAP 患者發(fā)生壺腹部腫瘤的風險明顯高于普通人群[3]，FAP 相關的十二指腸癌淋巴轉移較早，與散發(fā)型患者并無生存優(yōu)勢，是導致患者死亡的第二常見原因[4]。由于大，多數的FAP 患者伴有胃和十二指腸息肉，所以對胃鏡檢查發(fā)現十二指腸多發(fā)息肉的可疑患者，應詳細詢問病史，以提高該病的診斷率。DT 也需特別注意，約15%的FAP 患者會合并這種良性間充質腫瘤，其終生風險為54%平均發(fā)病年齡在39 歲，DT 呈侵襲性生長，有局部復發(fā)風險，無轉移能力[5-6]。由于大多數DT 在術后發(fā)生。因此 ， 手術創(chuàng)傷被認為是DT 發(fā)展的潛在危險因素[7]。Xie 等[8]通過Meta 分析發(fā)現回腸貯袋不會增加DT 發(fā)生的風險，即回腸貯袋-肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）與回腸-直腸吻合術（ileorectal anastomosis，IRA）術后發(fā)生DT 的風險相似，DT 的發(fā)病機制可能是多因素的，不能完全歸因于手術創(chuàng)傷。CHRPE 是視網膜色素性病變，是FAP 最早、最常見的潛在腸外表現，兒童早期即可診斷，存在于90%的FAP 人群中[9]。 裂隙燈和間接檢眼鏡可用于對FAP患者眼底進行檢查和家系成員的篩查。德國的一項研究表明[10]，FAP 中存在CHRPE 病變與結腸息肉相關的敏感性為76%，特異性為92%，陽性預測值為93%，陰性預測值為75%。Mirinezhad 等[11]的研究也顯示了CHRPE 病變與FAP 結腸息肉相關的高靈敏性和特異性。盡管有多項具有統(tǒng)計學意義的發(fā)現，但對于家族史陽性的患者，僅CHRPE 不能用作診斷FAP 的替代方法。臨床醫(yī)生需要將眼科檢查、結腸鏡檢查和基因檢測結合起來[10]。Turcot 綜合征臨床特征為FAP 合并中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床較為罕見，國內外相關文獻多為個案報道，發(fā)病機制與APC 基因突變，尤其是位于密碼子697 和1 224 之間的APC 基因突變有關，其發(fā)生髓母細胞瘤、膠質母細胞瘤和星形膠質細胞瘤的風險顯著增加[12]。TS 患者通常在 20歲左右時出現中樞神經癥狀，預后較差，生存期短，甚至在息肉癌變前死于腦腫瘤。隨著腸鏡檢查的普及，腸息肉可以被及早發(fā)現和治療。然而腦腫瘤仍可能在切除腸道病灶后的2～8年內發(fā)生，易被認為是腸癌的顱內轉移[13]。因此，監(jiān)測該病癥狀尚未完全出現的患者十分重要，FAP 患者應定期詢問神經癥狀，對于一級親屬患有中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤或陽性家族史的患者，建議每隔1～3年行頭顱MRI 檢查，以便能早期診斷和臨床干預[12]。

1.3 家族史

家族史FAP 是一種常染色體遺傳性疾病，有家族遺傳性傾向，僅約10%～30%的患者是自發(fā)出現而無家族病史。因此，對于疑似FAP 患者，應積極完善其家系圖譜，尋找支持診斷的證據。家族中的第1 例患者（先證者）通常是由與FAP 相關的臨床癥狀確定的，許多患者在就診時已經發(fā)展為結直腸癌。對于此類患者應鼓勵其家系成員（征召患者）接受腸鏡檢查，從而找出無癥狀患者[14]。

1.4 腸鏡檢查

腸鏡作為一種直觀的檢查，具有篩查、診斷、治療、監(jiān)視及隨訪的作用，主要目的是早發(fā)現、早診斷、早治療，通過息肉切除降低癌變的發(fā)生率和死亡率。通過腸鏡檢查可以發(fā)現息肉數量、病變范圍，并對息肉進行取檢，確定臨床分型、嚴重程度及組織病理以決定干預措施。2020年版美國胃腸內窺鏡學會指南中關于內窺鏡在FAP 中的作用，建議10～12 歲開始對患有或懷疑患有FAP 的兒童進行腸鏡檢查[15]。同時建議使用胃鏡對胃及十二指腸尤其是肝胰壺腹周圍進行細致檢查，發(fā)現胃竇息肉時及時切除，對壺腹部包括十二指腸乳頭黏膜進行取樣活檢。部分直腸息肉可通過直腸指診觸及，初步判斷是否有直腸息肉癌變可能。需要注意的是，少數患者以直腸癌為診斷入院的，即使直腸癌診斷明確，仍要進行全結直腸及末端回腸的檢查，以免漏診或誤診。

1.5 基因檢測

FAP 主要由APC 基因的突變引起，因此基因檢測可以預測和早期診斷FAP。APC 基因突變位點和FAP 表型之間存在一些關聯，可以分為3 種表型：FAP 的嚴重形式即CFAP，與位于密碼子1 250～1 464之間的突變相關；AFAP 表型與APC 基因末端和第9外顯子交替剪接位點的突變有關；以及疾病的中間表達形式，與APC 基因其余部分的突變有關[16]。此外，這種突變造成APC 蛋白的缺失會影響皮層及皮層下大腦區(qū)域的生理活動從而可能導致患者出現認知功能障礙[17]。FAP 患者APC 基因檢測突變的陽性率僅為70%，無變異的患者約占5%～30%，部分APC 基因檢測結果為MYH 雙等位基因變異，稱為MutYH 相關性息肉病[18]。近期有報道表明[19]，部分基因檢測無APC 基因突變的患者中，在APC 非編碼區(qū)，APC 啟動子1B 區(qū)的變異（c.-190G>A）能夠引起CFAP，而常規(guī)基因檢測可能會漏掉這種變異。進一步探索APC變異陰性FAP 病例的發(fā)病機理需要覆蓋范圍更大、通量更高、速度更快的高通量測序技術，即二代測序技術（NGS）。

2 FAP 的外科治療

手術切除FAP 患者病變腸段是最為有效的預防性治療措施，其目的在于盡可能切除已經發(fā)生癌變或可能發(fā)生癌變的結直腸，在保證根治的前提下盡可能提高患者術后的生存質量。但手術時機的選擇在不同的醫(yī)院及醫(yī)師之間可能存在差異，缺乏明確的指南共識。合并息肉癌變是手術的絕對適應證。因此，手術時機應選擇在息肉癌變前對病變腸段進行預防性切除，防止其發(fā)展成為結直腸癌。年齡是息肉癌變的獨立危險因素，周欣[20]通過對43 例FAP 患者進行回顧性分析，發(fā)現FAP 患者息肉癌變風險隨年齡的增長而增加，癌變的累積風險20 在歲時為0，25 歲時已升高至10.4%，30 歲時已高達25.3%。因此，建議在20 歲之前，最遲不能>25 歲，進行預防性手術。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南建議在18 歲之前不要進行預防性手術，在18 歲之后，應根據息肉病的嚴重程度確定手術時間[21]。而Jeelani 等[22]報道了1 例8 歲的女性FAP 患者因早期發(fā)展為結直腸癌而實施了腹腔鏡下全結直腸切除、回腸肛管吻合術。因此，年齡應成為手術時機選擇的重要參考因素。另外，息肉數量的增加也是決定手術時機的最常見因素[23]。國內有經驗的醫(yī)療中心認為手術時機的把握需要根據臨床表現、腺瘤負荷、患者年齡等癌變高危因素，聯合患者教育、社會、經濟等情況綜合考慮[24]。目前，主要的手術方式有全結直腸切除、回腸末端造口術和全結直腸切除、IPAA 及結直腸次全切除、IRA。

2.1 全結直腸切除、回腸末端造口術

全結直腸切除、回腸末端造口術是治療FAP 的經典術式，該術式徹底切除了全部的結直腸，有效防止術后息肉復發(fā)癌變的風險。缺點是手術對患者的性功能的影響、肛門功能的喪失和遠期造口并發(fā)癥。造口給患者生理和心理上造成了極大影響，降低了患者術后生存質量，年輕患者很難接受，已不作為首次手術采用的術式。目前，僅適應于FAP 合并低位直腸癌、無法保留肛門或肛門括約肌無功能者。

2.2 全結直腸切除

IPAA 在切除全部病變前的提下，保留了肛門的排便功能，減少了手術對患者生存質量的影響，利于患者術后融入社會，參與社交，是目前治療FAP 的主流手術方式。回腸貯袋類似于直腸壺腹，有儲存糞便的功能。該術式操作復雜難度大，耗費時力，對主刀醫(yī)師的要求較高，術后存在吻合口漏、吻合口出血、回腸貯袋炎、直腸肛管移行區(qū)黏膜癌變、肛門功能失調、女性生育功能障礙、男性泌尿生殖功能障礙、回腸貯袋扭轉等早期和（或）遠期并發(fā)癥[25-26]。該術式雖然剝離了直腸肛管黏膜，但無法避免少量的黏膜殘留，這些殘留的黏膜及回腸貯袋亦有息肉復發(fā)癌變的風險。國外研究報道[27]，在5、10 和20年的隨訪中，回腸貯袋黏膜腺瘤的發(fā)生率分別為12%、33%和68%，部分患者為晚期腺瘤甚至腺癌，腺瘤大小與術后的時間顯著相關。2020年版美國胃腸內窺鏡學會指南建議IPAA術后患者每隔1～2年對回腸貯袋接受內鏡檢查[15]。另外由于回腸貯袋與肛管的低位吻合，為了預防吻合口瘺的發(fā)生，多需行預防性回腸造口及二期還納術，增加患者經濟和心理負擔。目前普遍認為，結腸息肉>1 000 枚、直腸息肉>20 枚、直腸腺瘤直徑>3 cm 或有重度異型增生直腸腺瘤、其他任何部位有癌變者均為IPAA 的適應證。

2.3 結直腸次全切除

IRA 保留了部分直腸，手術較為簡單，避免了盆腔手術操作對直腸周圍組織的損傷，減少了術后并發(fā)癥，對肛門控便能力及性功能影響小，易被患者接受。但由于保留了病變靶器官直腸，息肉復發(fā)及癌變的風險較高，多數患者因直腸息肉復發(fā)或癌變而需二次手術。國外一項研究中表明[28]，IRA 術后5年直腸癌的累積風險為3%，10年為4%，15年為5.1%，20年為10.7%，25年為13.7%，30年為24.1%，40年為36.7%。Kaplan-Meier 分析顯示IRA 術后直腸癌累積死亡風險在5年時為1.6%，10年為2.6%，15年為2.6%，20年為7.5%，30年為9.2%。因此，必須強調患者術后要定期接受腸鏡檢查，2020年版美國胃腸內窺鏡學會指南也建議每隔6 個月～1年對IRA 術后患者進行腸鏡檢查[15]。該術式推薦用于直腸腺瘤少且有輕度表型家族史的年輕患者和AFAP 的患者，適用于結腸息肉<1 000 枚、直腸內腺瘤數目<20 枚、要求保肛、能堅持定期腸鏡復查隨訪的患者。由于IPAA 改變了盆腔組織的解剖關系，增加了女性FAP 患者術后的不孕率[29]。因此，IRA 也是有強烈生育愿望的FAP 患者一種折衷選擇。

2.4 腹腔鏡在FAP 外科治療中的應用

隨著外科技術的發(fā)展，尤其是腔鏡及吻合器的應用，極大的了促進IPAA 的推廣。胥子瑋等[30]對15例FAP 患者實施腹腔鏡IPAA 證明了該術式的安全性及有效性，但病例樣本量少，研究結果存在偏倚，準確性不高，能否替代開腹手術還需大樣本，多中心的臨床研究及長期隨訪。日本一項全國多中心研究表明[31]腹腔鏡IPAA 和IRA 是可行的，與開腹手術相比，盡管手術時間更長，但術后發(fā)病率同樣較低，肛門功能相對充足，總生存率和DT 的發(fā)生率也與開放手術相似。近年來經自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）得到外科醫(yī)師的廣泛認同，國內有學者對NOSES 進行了改良，對4 例患者行腹腔鏡下無輔助切口全結腸加部分直腸切除術，在具有腹腔鏡手術優(yōu)點的基礎上，減少了腹壁切口，切口相關性疼痛及并發(fā)癥明顯減輕，減少了術后止痛藥物的使用，同時具有美容效果[32]。國外一項研究[33]則對IRA 進行了改良，對52 例FAP 患者實施回腸-乙狀結腸吻合術，與IRA 組139 例患者術后結果進行對比。該術式降低了術后的吻合口瘺的發(fā)生率，而腸鏡檢查隨訪中息肉切除率與IRA 組相當。上述改良的術式為臨床醫(yī)師治療FAP 提供了新的思路。

3 結語與展望

隨著醫(yī)療技術的進步，FAP 的診斷和治療取得了重大進展，尤其是腸鏡和基因檢測的應用，為患者及高危人群提供了早期診斷和治療機會，提高了患者的預后及生存質量?；蛟\斷是診斷FAP 發(fā)展的方向，基因測序的應用為探索APC 變異陰性FAP 病例的發(fā)病機理提供了關鍵技術。IPAA 及IRA 是目前治療FAP 的主要手術方式，尤其是腹腔鏡的應用及改良手術的提出，為外科醫(yī)師提出新的機遇與挑戰(zhàn)，其安全性及有效性有待近一步驗證。除此之外，FAP 的非手術治療的研究也在廣泛開整，內鏡下消化道息肉切除、基因治療、化學預防如非甾體抗炎藥、舒林酸、COX-2 抑制劑的應用，一定程度改善了非手術患者的生存質量，豐富了FAP 患者的選擇[34]。盡管對該病的認識和治療方面取得了諸多成就，但臨床醫(yī)師仍需要在工作中繼續(xù)探索研究與創(chuàng)新，積累經驗，建立規(guī)范化的診療過程。