黃靜靜 董麗華 劉靜 祖鵬 李玉富

患者男性，30 歲。因右頸部腫物于2015年6月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院行淋巴結活檢。病理示：淋巴結內(nèi)大量的小淋巴細胞和組織細胞背景下可見散在大量中等大小的淋巴細胞，可見一些變性凋亡的RS 細胞。免疫組織化學示：不典型細胞CD3（?）、CD10（?）、CD20（彌漫性強+）、CD30（局部+）、CD79a（局部弱+ ） 、LCA （+ ） 、PAX-5 （ 弱+ ） 、MUM1（?）、Ki-67（+）為60%、EBER（?），診斷：右頸部淋巴結灰區(qū)B 細胞淋巴瘤（gray zone lymphoma，GZL），為介于彌漫性大B 細胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間的B 細胞淋巴瘤。全身增強CT 提示：右下頸及右側(cè)鎖骨上多發(fā)腫大淋巴結，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結。最終臨床診斷灰區(qū)淋巴瘤，ⅢA 期。2015年6月行4 個周期like-ABVD 方案（表柔比星、博來霉素、依托泊苷、達卡巴嗪、環(huán)磷酰胺和地塞米松）治療，2 個周期后評效為部分緩解（partial response，PR），4 個周期后評效為疾病進展（progressive disease，PD）。2015年9月始分別給予R- Gemox-DXM、R-TDD、局部放療、靶向CD19-CAR-T 臨床試驗、靶向CD19/CD20-CAR-T 臨床試驗，效果不佳，病情反復進展。2018年5月就診于鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院行改良BACOD 聯(lián)合腫瘤壞死因子、EPOCH 等多項方案多個周期的治療，效果不佳，疾病反復進展。2019年5月患者出現(xiàn)持續(xù)高熱，全身多處疼痛，惡心，嘔吐。增強CT 提示多發(fā)淋巴結腫大，全身多處骨受累和肝臟浸潤（圖1A，B）。在患者和家屬均知情同意下于2019年5月給予采用PD-1 抑制劑聯(lián)合地西他濱方案化療：地西他濱（decitabine，DAC）10 mg d1～d5，阿糖胞苷 3 mg d1～d2，地塞米松 20 mg d1～d5、程序性死亡受體-1（programmed cell death -1, PD-1）（信迪利單抗）200 mg d14。2 個周期后評效為PR（圖1C，D），4 個周期評估接近完全緩解（near-complete response，nCR ）（圖1E，F(xiàn)）。

圖1 PD-1 抑制劑（信迪利單抗）聯(lián)合地西他濱方案治療前后肝臟病灶的變化

小結GZL 是一種罕見的B 細胞淋巴瘤。在2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類中正式列出兩種GZL：1）不能分類的B 細胞淋巴瘤，特征介于彌漫性大B 細胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間的灰區(qū)淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large Bcell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL）；2）不能分類的B 細胞淋巴瘤，特征介于彌漫性大B 細胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的灰區(qū)淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/BL）[1]。而在2016年WHO 又將BCLu-DLBCL/BL定義為高級別B 細胞淋巴瘤。Pilichowska 等[2]推薦R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）或DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合利妥昔單抗）為GZL 一線治療方案，輔助放療。目前，灰區(qū)淋巴瘤的治療方式仍以聯(lián)合化療、放療及骨髓移植為主，但總體預后差，積極探索新的靶向治療尤為重要[2]。PD-1 是一種重要免疫抑制分子，PD-1 抑制劑屬于免疫檢查點抑制劑。目前，國外報道[3]3 例PD-1 抑制劑成功治療復發(fā)/難治性縱隔灰區(qū)淋巴瘤，評效為CR。DAC 是一種2'-脫氧胞苷類似物，特異性DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA 的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因。一項臨床試驗對61 例復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合DAC 進行治療，完全緩解率（complete response，CR）為79%，總體緩解率（objective response rate，ORR）為95%[4]。本例患者采用PD-1 抑制劑聯(lián)合DAC 治療4 個周期后整體評估為nCR，且耐受性良好。因此，PD-1 抑制劑聯(lián)合DAC 對于復發(fā)難治性淋巴瘤治療是有效的，亟需進一步大樣本的研究。