黃靜靜 董麗華 劉靜 祖鵬 李玉富

患者男性，30 歲。因右頸部腫物于2015年6月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行淋巴結(jié)活檢。病理示：淋巴結(jié)內(nèi)大量的小淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞背景下可見散在大量中等大小的淋巴細(xì)胞，可見一些變性凋亡的RS 細(xì)胞。免疫組織化學(xué)示：不典型細(xì)胞CD3（?）、CD10（?）、CD20（彌漫性強+）、CD30（局部+）、CD79a（局部弱+ ） 、LCA （+ ） 、PAX-5 （ 弱+ ） 、MUM1（?）、Ki-67（+）為60%、EBER（?），診斷：右頸部淋巴結(jié)灰區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤（gray zone lymphoma，GZL），為介于彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間的B 細(xì)胞淋巴瘤。全身增強CT 提示：右下頸及右側(cè)鎖骨上多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。最終臨床診斷灰區(qū)淋巴瘤，ⅢA 期。2015年6月行4 個周期like-ABVD 方案（表柔比星、博來霉素、依托泊苷、達(dá)卡巴嗪、環(huán)磷酰胺和地塞米松）治療，2 個周期后評效為部分緩解（partial response，PR），4 個周期后評效為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。2015年9月始分別給予R- Gemox-DXM、R-TDD、局部放療、靶向CD19-CAR-T 臨床試驗、靶向CD19/CD20-CAR-T 臨床試驗，效果不佳，病情反復(fù)進(jìn)展。2018年5月就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行改良BACOD 聯(lián)合腫瘤壞死因子、EPOCH 等多項方案多個周期的治療，效果不佳，疾病反復(fù)進(jìn)展。2019年5月患者出現(xiàn)持續(xù)高熱，全身多處疼痛，惡心，嘔吐。增強CT 提示多發(fā)淋巴結(jié)腫大，全身多處骨受累和肝臟浸潤（圖1A，B）。在患者和家屬均知情同意下于2019年5月給予采用PD-1 抑制劑聯(lián)合地西他濱方案化療：地西他濱（decitabine，DAC）10 mg d1～d5，阿糖胞苷 3 mg d1～d2，地塞米松 20 mg d1～d5、程序性死亡受體-1（programmed cell death -1, PD-1）（信迪利單抗）200 mg d14。2 個周期后評效為PR（圖1C，D），4 個周期評估接近完全緩解（near-complete response，nCR ）（圖1E，F(xiàn)）。

圖1 PD-1 抑制劑（信迪利單抗）聯(lián)合地西他濱方案治療前后肝臟病灶的變化

小結(jié)GZL 是一種罕見的B 細(xì)胞淋巴瘤。在2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴組織腫瘤分類中正式列出兩種GZL：1）不能分類的B 細(xì)胞淋巴瘤，特征介于彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之間的灰區(qū)淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large Bcell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL）；2）不能分類的B 細(xì)胞淋巴瘤，特征介于彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的灰區(qū)淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/BL）[1]。而在2016年WHO 又將BCLu-DLBCL/BL定義為高級別B 細(xì)胞淋巴瘤。Pilichowska 等[2]推薦R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）或DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合利妥昔單抗）為GZL 一線治療方案，輔助放療。目前，灰區(qū)淋巴瘤的治療方式仍以聯(lián)合化療、放療及骨髓移植為主，但總體預(yù)后差，積極探索新的靶向治療尤為重要[2]。PD-1 是一種重要免疫抑制分子，PD-1 抑制劑屬于免疫檢查點抑制劑。目前，國外報道[3]3 例PD-1 抑制劑成功治療復(fù)發(fā)/難治性縱隔灰區(qū)淋巴瘤，評效為CR。DAC 是一種2'-脫氧胞苷類似物，特異性DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA 的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因。一項臨床試驗對61 例復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合DAC 進(jìn)行治療，完全緩解率（complete response，CR）為79%，總體緩解率（objective response rate，ORR）為95%[4]。本例患者采用PD-1 抑制劑聯(lián)合DAC 治療4 個周期后整體評估為nCR，且耐受性良好。因此，PD-1 抑制劑聯(lián)合DAC 對于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤治療是有效的，亟需進(jìn)一步大樣本的研究。