歐慧萍，吳趨薈，沈 梟，柳玉佳，林 輝，范伏元*

（1.湖南中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，湖南 株洲 412012；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410007）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)慢性炎癥為特征，伴有滑膜增生，炎癥細(xì)胞浸潤滑膜組織，在缺乏適當(dāng)治療的情況下最終可導(dǎo)致進(jìn)行性骨和軟骨破壞[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全球平均患病率為0.5%～1.0%[2]，我國的發(fā)病率為0.42%[3-5]。本病易反復(fù)發(fā)作，致殘率高，預(yù)后差，治療周期長，給患者家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，是嚴(yán)重危害人類身心健康的第一大結(jié)締組織病。目前臨床上對本病的治療策略主要是化學(xué)藥物，如非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕病藥物、糖皮質(zhì)激素和生物制劑，但其價格昂貴、療效欠佳且伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療本病具有療效確切、低毒副作用等特點(diǎn)，且可通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?，F(xiàn)將近年中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、細(xì)胞免疫防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究綜述如下，以期為中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供參考。

1 病因病機(jī)認(rèn)識

中醫(yī)將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎歸屬為“痹證”“尪痹”等。歷代醫(yī)家認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎乃內(nèi)外相合為病，內(nèi)因為“正虛”，外因為“邪侵”，夾雜痰濕、瘀血而呈病變，如《醫(yī)學(xué)原理》云：“痹癥雖因風(fēng)寒濕三氣而成，未有不由正氣虧敗所致，始則客于筋脈皮肉筋骨，久而不已，入于五藏則死矣”[6]?！度数S直指方論》亦云：“痹，多由體虛之人，腠理空疏，為風(fēng)寒濕三氣所侵，不能隨時驅(qū)散，流注經(jīng)絡(luò)，久而為痹者是也”[7]。正虛是痹證發(fā)病的內(nèi)在因素，其中“正虛”主要包括氣血不足、肝腎兩虛、元精內(nèi)虛等?！夺t(yī)學(xué)入門》指出氣血虛是痹證發(fā)病之因，“痹屬風(fēng)寒濕三氣侵入而成，然外邪非氣血虛則不入”[8]。《醫(yī)述》記載：“痛痹一證，肝腎為病，筋脈失于榮養(yǎng)，虛火乘于經(jīng)絡(luò)，紅腫疼痛”[9]，《證治匯補(bǔ)》云：“由元精內(nèi)虛，而三氣所襲，不能隨時祛散，流注經(jīng)絡(luò)，久而成痹”[10]，表明肝腎不足、元精內(nèi)虛為痹證病因，邪氣內(nèi)侵是痹證發(fā)生的必要條件，主要為外感六淫，日久兼夾痰濕、瘀血。正如楊士瀛云：“痹病蓋因風(fēng)寒濕三氣，客于經(jīng)絡(luò)，為病不一……所以然者，有新久輕重之分，有濕痰死血之異”[7]。

2 作用機(jī)制研究

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是由正氣不足，邪氣外侵所致，因而治療過程中尤其重視扶助正氣，扶正暢達(dá)氣血以抗病邪。中藥可以通過多組分、多途徑發(fā)揮防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。中藥含有多糖、苷類、生物堿類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油等具有免疫活性物質(zhì)，可對機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制作用[11]。據(jù)報道，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥主要包括生物堿、黃酮、萜類、苯丙素等，其藥理作用與止痛、改善炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能、保護(hù)軟骨、減少血管翳形成、抑制滑膜增生等有關(guān)[12]。此外，中藥單體和復(fù)方等可通過作用于免疫細(xì)胞、炎癥因子發(fā)揮治療作用[13]。柳玉佳等[14]報道顯示，中藥復(fù)方通痹顆粒既能減輕膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹度，又能降低大鼠血清DKK1、β-catenin水平，提示通痹顆?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號通路改善膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎癥。張妍妍等[15]研究中藥單體伸筋草對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)滑膜組織的影響，發(fā)現(xiàn)伸筋草成劑量依賴性降低滑膜組織ICAM-1、MMP-3 的水平以及OPG、RANKL 蛋白的表達(dá)和RANKL/OPG 比值，證實(shí)伸筋草可通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK 信號通路恢復(fù)成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞的動態(tài)平衡，減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)的損傷。王革新等[16]研究表明，中藥制劑化瘀通痹方聯(lián)合西藥干預(yù)活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可降低血清TNF-α、IL-1β、CRP 水平，削弱活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)水平而減輕關(guān)節(jié)損傷，達(dá)到增效減毒的作用。

2.1 中醫(yī)藥抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞增殖 細(xì)胞增殖在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理生理過程中起著至關(guān)重要作用，可作為重要靶點(diǎn)。研究證實(shí)，成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes,FLSs）在本病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[12]，F(xiàn)LSs 是滑膜增生性血管膜組織的重要組成部分，也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜增生和侵襲的主要效應(yīng)細(xì)胞[17]。大量中藥復(fù)方及其單體對關(guān)節(jié)炎滑膜增生有較好的抑制作用，其分子機(jī)制主要與抑制滑膜細(xì)胞的增殖有關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，許多抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中藥通過抑制細(xì)胞增殖的多個環(huán)節(jié)而達(dá)到治療目的。趙俊云等[18]報道，丹皮酚可通過降低Ki-67表達(dá)，抑制人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞株（RAFLS）MH7A 增殖治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，且抑制率與劑量和作用時長呈正相關(guān)。李麗萍等[19]研究表明，白芍總苷可通過下調(diào)β 抑制蛋白2 的表達(dá)及調(diào)節(jié)Wnt 信號通路的活化，抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖，發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜的功能。鄭洋洋等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過下調(diào)Wnt/β-catenin 信號通路中β-catenin、MMP-7 和Cyclin-D1 表達(dá)水平，抑制TNF-α 誘導(dǎo)的人RA-FLS 的增殖，控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2.2 中醫(yī)藥誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。在細(xì)胞凋亡的整個過程中，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整，不溢出內(nèi)容物，不釋放細(xì)胞因子，持續(xù)時間短，所以基本不會引起周圍炎癥反應(yīng)。然而，當(dāng)這種細(xì)胞程序體內(nèi)發(fā)生異常調(diào)節(jié)時，可誘發(fā)許多嚴(yán)重疾病，如腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等[21]。正?；こ衫w維細(xì)胞主要分布于滑膜襯里層，分泌適當(dāng)?shù)幕ひ?，減少骨摩擦，減少關(guān)節(jié)損傷，保證關(guān)節(jié)活動的正常進(jìn)行。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)是滑膜組織過度增生、翳形成、軟骨糜爛，而FLS過度增生、凋亡不足被普遍認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)[22]。左瑞庭等[23]研究證明，胡桃醌可通過調(diào)節(jié)Akt 磷酸化來調(diào)控p21 表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)RA-FLSs 凋亡過程，防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。李佳鈺等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸拈痛湯可通過調(diào)控佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織內(nèi)、外在凋亡途徑相關(guān)因子Fas，F(xiàn)ADD，Bax，Bcl-2，Caspase-3 表達(dá)，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，有效減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)腫脹情況，改善滑膜組織異常增生。王慧蓮等[25]研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素呈現(xiàn)劑量依賴性增加ROS/p38MAPK 信號通路中ROS 水平，激活p38MAPK，并降低細(xì)胞線粒體膜電位，進(jìn)而介導(dǎo)RAFLSs 細(xì)胞凋亡的過程，從而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2.3 中醫(yī)藥促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞自噬 自噬是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種重要過程，且在免疫系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。通過整合核心細(xì)胞過程，如清除廢物、獲取能量和生物合成前體，在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在免疫系統(tǒng)中，自噬通過清除細(xì)胞內(nèi)病原體和傳遞抗原以供呈遞和免疫識別來參與宿主保護(hù)。近年來報道，可以通過多途徑參與自身免疫反應(yīng)，持續(xù)介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[26]。最新發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在缺氧微環(huán)境可誘導(dǎo)RA-FLSs自噬水平升高，從而增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)，促進(jìn)本病發(fā)展[27]。中藥可通過多途徑、多維度調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而延緩軟骨破壞，改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。馬武開等[28]研究證實(shí)，苗藥金烏健骨方總提物使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者3 代滑膜細(xì)胞胞漿中自噬小體和自噬溶酶體明顯增多，下調(diào)自噬相關(guān)基因Beclin-1、LC3 的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 的表達(dá)水平，可減輕滑膜增生，緩解關(guān)節(jié)腫脹、疼痛甚至變形，改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。吳亞蘭[29]研究顯示，程氏蠲痹湯加減方可通過提高RAFLS 中Beclin1、LC3B mRNA 及蛋白表達(dá)水平增強(qiáng)細(xì)胞自噬水平，減輕關(guān)節(jié)的破壞。鄒玉明[30]研究證明，苦參堿衍生物呈濃度依賴性下調(diào)RA-FLSs 中細(xì)胞自噬的p62 的表達(dá)水平，上調(diào)Beclin-1、LC3 的表達(dá)，而自噬抑制劑CQ 能抑制RA-FLSs 中的細(xì)胞自噬，緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2.4 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎細(xì)胞免疫功能 研究證實(shí)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的慢性炎癥狀態(tài)與先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞相互調(diào)節(jié)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展[31]。研究報道，T、B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的活化和缺陷凋亡在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32]。T 細(xì)胞也是許多炎癥和自身免疫性疾病的主要驅(qū)動因素[33]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中T 淋巴細(xì)胞功能障礙的最重要的改變是T 細(xì)胞的持續(xù)激活，這導(dǎo)致了一種異常的增殖狀態(tài)，也刺激了關(guān)節(jié)滑膜組織中成纖維細(xì)胞的增殖。B 細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞參與系統(tǒng)自身免疫的誘導(dǎo)和維持。滑膜組織是B 細(xì)胞積累、增殖、漿細(xì)胞分化和自身抗體產(chǎn)生的活躍部位。B 細(xì)胞和B 細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的中心成分，通過產(chǎn)生局部自身抗體、破骨細(xì)胞生成/破骨細(xì)胞激活和免疫復(fù)合物介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[34]。Ozlem Pala 等[35]報道，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥浸潤包括T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。中藥具有免疫調(diào)節(jié)的功能，適用于多種免疫系統(tǒng)紊亂的疾病。唐夢詩等[36]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷CK 可通過調(diào)節(jié)T、B 細(xì)胞的增殖、分化及T、B 細(xì)胞相互作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。呂邵娃等[37]研究證實(shí)，類葉牡丹提取物通過降低碳粒廓清指數(shù)K和吞噬系數(shù)a，抑制單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能、DNFB 誘導(dǎo)的KM 小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)，降低綿羊紅細(xì)胞所致實(shí)驗小鼠溶血素抗體生成的含量，抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠非特異性免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

3 結(jié)語

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全明確，西醫(yī)治療本病缺乏有效的藥物，中藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應(yīng)小、療效確切等獨(dú)特優(yōu)勢，在防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中有極大潛力和優(yōu)勢，其可通過干預(yù)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、細(xì)胞免疫等方面來改善炎癥、調(diào)節(jié)免疫、抑制滑膜增生、保護(hù)軟骨、減少血管翳形成，緩解關(guān)節(jié)腫脹、疼痛甚至變形，發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜的功能，延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情。