李蕊 劉有軍 喬愛科 楊海勝

北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100124

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種與老齡化密切相關(guān)的全身性骨骼疾病，其特征是骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)退變，導(dǎo)致骨脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增大[1]。骨質(zhì)疏松癥已成為全世界重要的公共衛(wèi)生問題，我國(guó)50歲以上人群患病率女性為20.7%，男性為14.4%[2]。骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果是引發(fā)骨折，其致死率高，危害性大。我國(guó)主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)次數(shù)，預(yù)計(jì)到2035年約為483萬例次，到2050年將達(dá)到約599萬例次[2]。

血管鈣化(vascular calcification)是一種以鈣磷酸鹽晶體沉積于血管內(nèi)膜、中膜或心臟瓣膜為特征的疾病[3]，是心血管疾病發(fā)病率和致死率增大的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，以往被認(rèn)為是被動(dòng)和退化的過程；然而，越來越多的證據(jù)表明，它是一個(gè)活躍的過程，在組織病理學(xué)特征、礦物成分等方面具有和骨形成相似的啟動(dòng)和發(fā)展機(jī)制[4]。在血管鈣化發(fā)生時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞開始發(fā)生骨樣轉(zhuǎn)化，伴隨著鈣化抑制劑的喪失，產(chǎn)生內(nèi)部含有羥基磷灰石的基質(zhì)囊泡進(jìn)行鈣沉積[5]。

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化是威脅中老年人健康的兩類重要疾病，傳統(tǒng)上認(rèn)為它們是與增齡相關(guān)、相互獨(dú)立的疾病[6]，但越來越多的研究表明，二者是緊密聯(lián)系的，有許多共同的危險(xiǎn)因素和信號(hào)通路等。在老年人、糖尿病患者，特別是慢性腎臟病患者中，通常同時(shí)存在骨質(zhì)疏松和血管鈣化的情況[7]。深入了解這兩種疾病之間共同的病理機(jī)制，對(duì)于“一石二鳥”的靶向治療至關(guān)重要。本文將探尋臨床上骨質(zhì)疏松或低骨密度與血管鈣化之間相關(guān)聯(lián)的證據(jù)，并總結(jié)與兩種疾病相關(guān)的共性危險(xiǎn)因素與致病機(jī)制，再就抗骨質(zhì)疏松或血管鈣化藥物治療對(duì)兩種疾病的彼此影響進(jìn)行討論，以期為同時(shí)防治骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化的相關(guān)研究提供線索和理論指導(dǎo)。

1 骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化之間的聯(lián)系

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，進(jìn)一步支持了二者可能具有相似的致病機(jī)制這一理念。例如，Lewis等[8]對(duì)老年女性進(jìn)行研究，評(píng)估了腹主動(dòng)脈鈣化、髖部骨密度和脊柱骨折之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，腹主動(dòng)脈鈣化較明顯的老年女性的骨密度更低、骨折風(fēng)險(xiǎn)更高。再如，Campos-Staffico等[9]以80歲以上老人為研究對(duì)象，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與全身骨密度。研究結(jié)果表明，老年人的總體骨量與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，而血管鈣化被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化普遍存在的病理過程與必然結(jié)果[10]。Lampropoulos等[11]評(píng)估了絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化之間發(fā)病率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)性顯著。Zhang等[12]進(jìn)行了薈萃分析，也得出了相似的研究結(jié)果。類似的大量臨床研究也表明，骨密度與血管鈣化之間的負(fù)相關(guān)性明顯[13-14]，這使得研究人員對(duì)二者相關(guān)的危險(xiǎn)因素和深層致病機(jī)制等產(chǎn)生強(qiáng)烈興趣，并進(jìn)行廣泛研究。

2 共同的危險(xiǎn)因素及致病機(jī)制

2.1 常規(guī)危險(xiǎn)因素

骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化有許多共同的危險(xiǎn)因素，包括血脂異常、高血壓和2型糖尿病、炎癥、吸煙、飲酒、體育活動(dòng)和絕經(jīng)后雌激素缺乏等[8]，也包括飲食因素，如鈣、飽和脂肪酸的攝入，維生素C和K缺乏等。其中，缺乏運(yùn)動(dòng)和吸煙起主要作用。另外，絕經(jīng)后雌激素缺乏是女性患者最主要的危險(xiǎn)因素[15]。

2.2 常見致病機(jī)制

與骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化發(fā)病有關(guān)的因子包括相關(guān)的蛋白、激素、維生素等，密切聯(lián)系的信號(hào)通路包括RANKL-RANK-OPG通路和Wnt通路[15]。另外，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23)和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)與骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化也緊密聯(lián)系。

2.2.1RANKL-RANK-OPG通路：核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)是一種主要由破骨細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白。核因子-κB受體活化因子配體(RANK ligand，RANKL)是一種由成骨細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白。二者結(jié)合能夠激活NF-κB信號(hào)通路，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與成熟，促進(jìn)骨吸收，進(jìn)而引起骨量減少甚至引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[15]。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)是RANKL的誘餌受體[16]，通過阻止RANK/RANKL結(jié)合和抑制成骨細(xì)胞前體向成熟破骨細(xì)胞的分化，從而起到抑制骨吸收、保護(hù)骨組織的作用[17]。

大量研究表明，RANKL-RANK-OPG通路也與血管鈣化有關(guān)。相關(guān)研究觀察到RANKL和RANK蛋白以及OPG在鈣化血管中的表達(dá)上調(diào)[18]。RANKL與RANK結(jié)合能夠加速血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而促進(jìn)血管鈣化，而OPG可抑制這一過程，對(duì)鈣化血管具有保護(hù)作用[19]。

2.2.2Wnt通路：典型Wnt/β-catenin通路對(duì)骨代謝尤為重要，其可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞系分化[20]，進(jìn)而促進(jìn)成骨。Dkk1蛋白(Dickkopf-related protein 1，Dkk1)和硬骨素(sclerostin)是Wnt信號(hào)通路的主要拮抗劑，可抑制該通路的激活，從而抑制成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制骨形成[17]。當(dāng)兩種拮抗劑分泌過多時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致骨丟失。另一方面，Wnt/β-catenin通路的激活可以刺激血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞/軟骨細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)血管鈣化[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明，硬骨素在鈣化血管平滑肌細(xì)胞和血管組織中的表達(dá)量增加[21]，但其對(duì)鈣化血管起到保護(hù)還是損害作用仍存在爭(zhēng)議[22]。

2.2.3硬骨素：硬骨素(22kda)是SOST基因的產(chǎn)物，幾乎完全由骨細(xì)胞分泌[21]。骨細(xì)胞通過硬骨素的合成和釋放來調(diào)節(jié)骨骼的正常功能[23]。另外，硬骨素也在血清中被檢測(cè)到。研究證實(shí)，硬骨素也在鈣化血管的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)[24]。近年來，硬骨素被認(rèn)為是骨與血管疾病的一種新的生物標(biāo)志物[22]。

2.2.4甲狀旁腺激素：PTH對(duì)骨重建起關(guān)鍵的調(diào)控作用。一方面，它對(duì)成骨細(xì)胞有絲分裂起作用，并可減少成骨細(xì)胞凋亡，使成骨細(xì)胞的數(shù)量增加[25]。PTH還能夠穩(wěn)定Wnt/β-catenin通路，且可以顯著降低硬骨素和Dkk1的表達(dá)，從而增加骨形成[26]。另一方面，PTH也可抑制Notch信號(hào)，促進(jìn)骨吸收。目前尚不清楚為何間歇性低劑量PTH給藥的作用效果是增加骨形成，而持續(xù)的PTH給藥會(huì)增加骨吸收[25]。

在血管方面，PTH通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路，并增加相關(guān)因子[27]如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等的表達(dá)來促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和血管細(xì)胞礦化，從而導(dǎo)致血管鈣化[15]。

2.2.5成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23：FGF23主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，需要輔因子Klotho的存在才能發(fā)揮作用，以減少磷酸鹽和鈣的吸收[28]。FGF23/Klotho通過參與調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝，從而影響骨質(zhì)疏松及血管鈣化。

在骨方面，F(xiàn)GF23與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)結(jié)合，并與Klotho形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)血清中磷的水平，間接影響骨礦化[29]。若 Klotho 缺乏，F(xiàn)GF23與FGFR的親和力降低，會(huì)導(dǎo)致FGFR磷酸化受到抑制，從而使骨礦化能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[30]。

在血管方面，F(xiàn)GF23能夠通過調(diào)節(jié)PTH等水平進(jìn)而調(diào)節(jié)血清鈣磷濃度，從而誘導(dǎo)血管鈣化，還可以通過磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)或鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-phosphate contransporter proteins，NaPi)，促進(jìn)磷誘導(dǎo)的鈣沉積，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致血管鈣化[31]。

2.2.6磷酸鹽：磷酸鹽是骨組織的核心元素，充足的磷鈣供應(yīng)是骨骼正常礦化和異位血管鈣化的先決條件[3]。低磷血癥導(dǎo)致軟骨和骨形成缺陷，而高磷血癥刺激軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞礦化。此外，磷酸鹽水平升高可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，引起血管鈣化[32]。

3 抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)心血管的影響

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的關(guān)系非常復(fù)雜，對(duì)于兩種疾病出現(xiàn)的先后次序目前尚無定論[33-34]。比較中肯的說法是，二者是相互關(guān)聯(lián)的。骨質(zhì)疏松癥患者可以從血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中獲益，反之亦然。故使用藥物治療其中一種疾病時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮其對(duì)另外一種疾病的影響[4]。

3.1 抗骨質(zhì)疏松藥物類型

骨質(zhì)疏松癥治療的目的是增加皮質(zhì)骨和小梁骨的骨量，并改善小梁骨微結(jié)構(gòu)，以預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折。治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有鈣補(bǔ)充劑、雌激素調(diào)節(jié)劑、抗骨吸收劑和促進(jìn)成骨劑[17]。鈣補(bǔ)充劑適合用作基礎(chǔ)治療，不建議單獨(dú)使用，但補(bǔ)鈣可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[35]。雌激素調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬(Raloxifene)常用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，可降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，但其會(huì)影響凝血和纖溶系統(tǒng)，從而增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

3.2 羅莫單抗

目前，臨床上靶向Wnt通路用于治療骨質(zhì)疏松的分子靶向藥物只有硬骨素抗體，即羅莫單抗(Romosozumab)[20]。該藥品于2019年被FDA批準(zhǔn)用于治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松癥患者，并隨后在日本、韓國(guó)、加拿大、澳大利亞上市，但在全球范圍內(nèi)尚未完全被批準(zhǔn)其用于治療骨質(zhì)疏松癥[37]。

臨床研究的生化分析顯示，羅莫單抗以兩次注射的形式每月給藥一次后，骨形成標(biāo)志物顯著增加，隨后在一年內(nèi)緩慢下降，并伴隨著骨吸收明顯減少。臨床試驗(yàn)顯示，用藥后椎體骨折發(fā)生率下降28%～36%，非椎體骨折發(fā)生率下降42%[37]。

羅莫單抗用于治療骨質(zhì)疏松相較于其他藥物效果更好，臨床潛力較大[38]。然而，其治療骨質(zhì)疏松時(shí)出現(xiàn)的最顯著的不良反應(yīng)是增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。在第三階段的臨床試驗(yàn)中，嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的數(shù)量較對(duì)照組高，但原因尚不明確[39]。

4 心血管藥物治療對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

在對(duì)心血管疾病進(jìn)行藥物治療時(shí)，也觀察到其會(huì)對(duì)骨產(chǎn)生影響。治療血管鈣化的藥物主要有降脂藥、降血糖藥和抗高血壓藥[17]。大部分藥物的使用會(huì)影響骨密度或提高骨折風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 降脂藥

降脂藥主要是他汀類藥物。Mundy等[40]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物刺激骨細(xì)胞中骨形態(tài)發(fā)生蛋白的產(chǎn)生，并增加骨形成。有研究顯示，他汀類藥物有助于改善和維持腰椎、髖部和股骨頸的骨密度，并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[41]。

4.2 降血糖藥

降血糖藥物有多種，大部分會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。在一些研究中觀察到，口服降糖藥二甲雙胍會(huì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)；磺脲類藥物與骨折的發(fā)生率之間沒有明顯的相關(guān)性；噻唑烷二酮類或格列酮類藥物，已被臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)；胰島素的使用也與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[17]。

4.3 抗高血壓藥

常用抗高血壓藥物有噻嗪類、非噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑(beta-blockers)等。噻嗪類藥物可以刺激成骨細(xì)胞分化和骨礦物質(zhì)形成，增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[42]；長(zhǎng)期服用非噻嗪類利尿劑會(huì)導(dǎo)致低血鈣，并與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[43]；β-受體阻滯劑也會(huì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[44]。

5 小結(jié)

傳統(tǒng)上認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化是與增齡密切相關(guān)、但又相互獨(dú)立的疾病，但越來越多的證據(jù)表明，二者是緊密聯(lián)系的。臨床研究顯示，骨質(zhì)疏松與血管鈣化在某些特征上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，特別是在慢性腎臟病、糖尿病患者以及老年人群中，大多同時(shí)存在骨質(zhì)疏松與血管鈣化的現(xiàn)象，而且有許多共同的危險(xiǎn)因素。相關(guān)基礎(chǔ)研究也表明，骨質(zhì)疏松和血管鈣化受相同的通路、蛋白和激素等的調(diào)控。但是，骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的關(guān)系非常復(fù)雜，需要深入了解這兩種疾病之間的聯(lián)系以及共同病理機(jī)制，對(duì)避免某種特異性藥物對(duì)彼此的不良反應(yīng)以及同時(shí)防治兩種疾病有重要意義。