（山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司，山東 菏澤 274000）

為了降低企業(yè)生產(chǎn)成本，節(jié)約資源，減少浪費(fèi)，制藥企業(yè)一般會(huì)對(duì)尾料進(jìn)行回收。藥品制造商幾乎不可能完全避免回收、返工和再加工。對(duì)于藥品的質(zhì)量，首先是要保證患者的安全。如何保障藥品的質(zhì)量，最大程度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)必須要考慮的。因此，對(duì)于返工、重新加工及尾料回收應(yīng)作為制藥企業(yè)日常監(jiān)管工作的重點(diǎn)之一。

一、術(shù)語(yǔ)定義與區(qū)別

1.參照GMP附則的相關(guān)內(nèi)容，明確本文中返工、回收和重新加工的定義

返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

回收：在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次的操作。

重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

尾料的術(shù)語(yǔ)定義GMP中并沒(méi)有給出，孫燕認(rèn)為尾料是指藥品在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，由于受到生產(chǎn)設(shè)備的限制或設(shè)備缺陷的影響，一批能正常生產(chǎn)并且符合已制定的相關(guān)中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，在某一生產(chǎn)工序無(wú)法做到全部加工完后的剩余物料。

2.尾料回收、重新加工與返工操作的區(qū)別

“尾料回收”即符合相關(guān)已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用與正常生產(chǎn)一樣的生產(chǎn)工藝進(jìn)行回收；“重新加工”即產(chǎn)品不符合相關(guān)已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用與正常生產(chǎn)不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重新加工；“返工”即產(chǎn)品不符合已制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用與正常生產(chǎn)一樣的生產(chǎn)工藝進(jìn)行返工。

返工和回收因采用與正常生產(chǎn)相同的生產(chǎn)工藝，所以使用的工藝必然是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，在一定程度上來(lái)說(shuō)是可行的；而對(duì)于重新加工，從藥品的實(shí)際生產(chǎn)情況來(lái)看，采用的是新工藝，是在生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)異常臨時(shí)采用的，無(wú)法進(jìn)行充分的工藝驗(yàn)證，不能夠確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的合格產(chǎn)品。因此，返工和回收的風(fēng)險(xiǎn)可控程度要大于重新加工。

二、關(guān)于返工和重新加工

1.返工、重新加工

按照新版GMP第一百三十四條中規(guī)定的內(nèi)容，制劑產(chǎn)品是禁止進(jìn)行重新加工的，不過(guò)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中是允許進(jìn)行重新加工的。

對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量并滿足相應(yīng)質(zhì)量要求的前提下，進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，才允許返工，以及產(chǎn)品按照預(yù)定和批準(zhǔn)的操作程序進(jìn)行操作。返工程序?yàn)椋猴L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→批準(zhǔn)作業(yè)程序→返工。返工前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并對(duì)返工風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行事前分析。只有在采取預(yù)防措施確保沒(méi)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，才能進(jìn)行返工。

2.針對(duì)市場(chǎng)退貨

對(duì)于市場(chǎng)的退換貨，也屬于返工范疇。為了減少企業(yè)的損失，回收利用是退貨首先應(yīng)考慮的方式，但需要明確的是可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。但企業(yè)一定要進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要有明確的證據(jù)來(lái)證明退貨產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有受到任何不良的影響。因?yàn)?，藥品銷售出廠后就已經(jīng)脫離了藥廠的質(zhì)量控制，必須對(duì)離廠之后的儲(chǔ)存和運(yùn)輸狀況進(jìn)行調(diào)查，還需要排查是否是假冒產(chǎn)品，確信被退回的產(chǎn)品無(wú)內(nèi)在質(zhì)量問(wèn)題，才能重新更換包裝銷售。這也符合新版GMP第一百三十七條的規(guī)定。

三、關(guān)于尾料回收

1.尾料的回收方式

尾料回收的方式一般有：多批尾料集中回收，做成特殊批，但必須標(biāo)明所有批次的批號(hào)；將尾料加入下一批次中；成品的尾料做合成處理。

2.尾料回收的處理

梁毅認(rèn)為針對(duì)尾料的回收，應(yīng)滿足：一是尾料應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；二是產(chǎn)生尾料的批次，生產(chǎn)的物料應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量要求；三是三個(gè)批次的工藝驗(yàn)證采用了相同的方法，證明尾料回收是可行的，即如果在三個(gè)批次的工藝驗(yàn)證采用了同樣的方法，并且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，那就可以證明尾料回收是可行的。

根據(jù)新版GMP第一百三十四條的規(guī)定，回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次的產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。如果涉及上月的殘留尾礦跨月使用，勢(shì)必會(huì)影響下個(gè)月生產(chǎn)的部分批次藥品的有效期，因此，在生產(chǎn)中應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

對(duì)于生產(chǎn)中以成品形式存在的“尾料”，可以與下一批結(jié)合，但要建立相應(yīng)的記錄，這樣生產(chǎn)過(guò)程才能追溯。

結(jié)語(yǔ)

根據(jù)新版GMP第一百三十五條的內(nèi)容，對(duì)返工、重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)考慮進(jìn)行額外的相關(guān)項(xiàng)目的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察，可增加額外的檢驗(yàn)項(xiàng)目，也可增加額外的檢驗(yàn)頻次或檢驗(yàn)樣品量。不管采取哪種措施，我們多要采取嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度去思考，去處理，確保生產(chǎn)藥品的安全，保障患者用藥的安全。