陳乾 崔進

1. 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，上海 200433 2. 海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433

步入21世紀以來，我國在太空領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。然而由于重力缺失，缺乏運動等原因，長期太空環(huán)境作業(yè)會嚴重影響宇航員的健康，常見的癥狀包括骨量丟失、肌肉萎縮、心血管功能異常和免疫功能降低等[1]。廢用性骨質(zhì)疏松癥是太空失重環(huán)境下最常見的病癥之一，太空失重引起的骨質(zhì)流失的速度是生理性骨質(zhì)疏松癥的10倍左右，且主要局限在負重骨(下肢)。廢用性骨質(zhì)疏松在造成宇航員運動功能損害的同時，會引起一系列并發(fā)癥，嚴重危害宇航員健康。例如太空下骨質(zhì)丟失會伴隨血清鈣水平升高，從而增加宇航員罹患腎結(jié)石的風險。目前微重力環(huán)境下廢用性骨質(zhì)疏松的病理生理機制相對比較復雜，仍需要進一步的研究[2]。

骨骼中的血管除了承擔為骨組織提供氧氣、營養(yǎng)、轉(zhuǎn)運廢物的功能之外，在控制骨重塑方面也發(fā)揮著積極的作用[3]。微重力條件下，下肢血壓與血流量發(fā)生明顯變化，下肢負重骨內(nèi)的血管也發(fā)生重塑。近些年研究表明，血管重塑是導致微重力環(huán)境下廢用性骨質(zhì)疏松的重要原因之一。因此，本文通過探討與總結(jié)近年來微重力下血管重塑與骨量改變的相關(guān)研究，為預防和治療廢用性骨質(zhì)疏松提供理論依據(jù)和有效的治療方法。

1 微重力下血流的變化與骨質(zhì)丟失

微重力環(huán)境下，負重骨的血流量和血壓會急劇降低，并發(fā)生骨質(zhì)的大量丟失。骨骼是高度血管化的組織，人體心輸出量的大約百分之五用于骨骼灌注[4]。正常人體在地球表面站立狀態(tài)時，由于重力的原因，血液會有從頭到腳流體分布的趨勢。健康成年人足部動脈壓約為200 mmHg，心臟處約為100 mmHg，而頭部血壓約為70 mmHg，由下至上逐漸遞減[5]。然而在太空環(huán)境中，原來的重力驅(qū)動的血液流動趨勢消失，同時由于人體胸腔擴張，促進了血液向頭部重新分布。從而導致不同部位的骨骼的血流量發(fā)生改變，其中下肢血流量減少最為明顯[6]。微重力環(huán)境下，下肢血流減少的同時，股骨、脛骨的骨密度顯著降低[1,6]。但不同于下肢骨，宇航員的顱骨在微重力下血流灌注增加，骨質(zhì)密度也會有明顯的提升[7]。此外有研究表明在下肢動脈粥樣硬化疾病模型中，血管阻塞是導致骨質(zhì)流失的主要原因，進一步表明外周血流量和血壓的改變可能是調(diào)節(jié)骨重建的重要因素[8]。

2 太空環(huán)境下骨骼血管的重塑

2.1 血管直徑的改變

在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細胞存在豐富的一氧化氮合酶(NOS)，NOS通過生成一氧化氮(NO)調(diào)節(jié)血管平滑肌的張力，進而調(diào)節(jié)血管的舒張功能[9]。以往研究[10]發(fā)現(xiàn)，NO介導的骨阻力動脈血管舒張與骨小梁骨量的增加密切相關(guān)。Prisby等[11]的研究表明，微重力動物模型骨骼血管系統(tǒng)中NO合成減少，從而導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減弱。而NO合成的減少主要是由于血流量的減少和血管內(nèi)剪切力的改變導致的內(nèi)皮NOS信號通路的下調(diào)所致[12]。Prisby等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，微重力環(huán)境下血管平滑肌細胞對NO的反應性下降，從而減少NO的利用度。此外，微重力下小鼠超氧化物歧化酶-1(SOD-1)合成減少，黃嘌呤氧化酶(XO)合成升高，從而加速了NO的降解以減少NO的利用度。骨血管阻力動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損起到增強骨血管阻力的作用，并進一步限制了微重力下血管充血和血液流動的能力[14]。這可能通過減少骨骼血流量導致骨量生成的減少。雖然目前有研究[15-16]表明低濃度下的NO能夠介導成骨細胞的骨形成作用，并抑制破骨細胞的骨吸收作用，在骨骼重塑的動態(tài)過程中起著至關(guān)重要的作用。但由于骨細胞同樣可以響應機械刺激并生成NO，并與成骨細胞和破骨細胞進行通訊，血管內(nèi)皮細胞釋放的NO是否能夠有效參與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)控通路仍有待進一步研究。

2.2 血管數(shù)量的改變

機械載荷缺失可導致骨微血管的稀疏，從而削弱血管內(nèi)皮與骨骼之間的潛在信號傳導，導致一系列骨骼疾病[16]。正常生理狀態(tài)下，骨骼血管的生成受到機械載荷的調(diào)節(jié)。適當?shù)倪\動訓練可以將血液更多的輸送到骨骼區(qū)域，促進骨骼內(nèi)血管生成[17]。骨骼廢用狀態(tài)下則會發(fā)生血管重塑，骨骼中的動脈毛細血管數(shù)量減少的同時會導致血流減少，從而導致血管內(nèi)皮Notch信號下降，后者會導致骨祖細胞數(shù)量減少和骨形成減弱[18-19]。太空航行過程中，宇航員通常通過適當運動以減輕骨質(zhì)丟失，但受到失重和空間的制約，其運動量遠達不到地面上的平均水平。故因長時間無法建立正常運動可能是導致血管數(shù)量減少的重要原因之一。Veeriah等[20]的研究表明在微重力環(huán)境下，成骨細胞可以響應機械載荷從而過度分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，通過成骨細胞與內(nèi)皮細胞之間的串擾促進血管生成。但這種作用對血管生成的程度是有限的，無法對沖其他因素造成的微重力環(huán)境下下肢皮質(zhì)骨內(nèi)血管生成減少的趨勢[21-22]。

2.3 輻射對血管重塑的影響

宇航員在太空作業(yè)時穿著宇航服以抵擋太空惡劣的環(huán)境，然而由于宇航服屏蔽高能宇宙射線的能力有限，宇航員在飛行過程中無法避免累積的輻射暴露[23]。太空中的宇宙射線會損害心血管系統(tǒng)。一定劑量的輻射下可以抑制血管形成并促進成熟血管退化[24-25]。增強的活性氧(ROS)是導致這種病理狀態(tài)的重要原因[26]。ROS是一系列含氧且性質(zhì)活潑的物質(zhì)總稱，具有調(diào)節(jié)機械轉(zhuǎn)導和血管功能相關(guān)重要信號分子的作用，其中當NO與超氧化物O2-結(jié)合時，會形成過氧化亞硝酸鹽。受到射線照射的大鼠血管中過氧化亞硝酸鹽顯著增加，而NO生成減少，降低了NO的利用度[27-28]。而Prisby等[13]的研究也進一步表明，輻射引起的內(nèi)皮功能障礙是NO清除能力增強導致血管舒張障礙引起，而非NO產(chǎn)生和釋放減少，從而影響到骨重塑作用，減少骨量。

3 血管重塑與骨間質(zhì)液

骨髓內(nèi)微血管網(wǎng)絡構(gòu)成骨髓微循環(huán)，當骨髓腔內(nèi)骨微血管灌注不足時，主要通過壓力介導骨間質(zhì)液灌注導致骨形成能力下降及骨量的減少[27]。骨髓腔和骨皮質(zhì)內(nèi)的毛細血管是骨營養(yǎng)動脈供應血液的最終分支，可以分為上升支和下降支，骨皮質(zhì)內(nèi)橫行和縱行的血管分別被稱為福曼氏管和哈弗氏管[28]。骨膜動脈也通過分支毛細血管對骨組織進行供血，并與骨營養(yǎng)動脈通過穿骨質(zhì)的毛細血管相互耦聯(lián)。穿骨的毛細血管是骨陷窩-骨小管網(wǎng)絡內(nèi)間質(zhì)液的來源和動力。但從哈弗氏管向埋在骨基質(zhì)的直接物質(zhì)擴散不足以維持骨組織的需求，需要間質(zhì)液壓力梯度驅(qū)動的液體流動以維持骨組織細胞周圍營養(yǎng)和代謝的微環(huán)境，滿足其生存需要[31]。骨營養(yǎng)動脈具有調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)壓的功能，通過在骨髓微循環(huán)維持骨間質(zhì)液壓力和液體流動[4]。微重力環(huán)境下骨骼血流量減少和下肢動脈壓降低，導致骨骼營養(yǎng)動脈的充血和血液流動能力減弱，血管阻力增加[13]，并進一步影響了骨髓微循環(huán)的正常生理狀態(tài)，與此同時，骨間質(zhì)液流量也明顯減少[29]。Bergula等[30]通過股靜脈結(jié)扎術(shù)增加微重力環(huán)境下大鼠骨骼間質(zhì)液流動能力，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)液流動增加的同時，骨量的丟失得到了遏制，從而為后肢骨量丟失與間質(zhì)液流減少相關(guān)的觀點提供了支持。微重力環(huán)境下，骨骼間質(zhì)液的力學環(huán)境和成分發(fā)生改變，而這又會減弱骨組織細胞獲得氧氣和營養(yǎng)，排出代謝廢物的能力[32,31]。

當間質(zhì)液發(fā)生流動時，作用在骨細胞表面的剪切力為機械負荷誘導的骨細胞活化提供了刺激，并基于刺激(或缺乏刺激)激活了骨合成代謝(或分解代謝)反應[4]。骨細胞作為力學感受器，可以感受壓力與流體剪切力的變化。在微重力下血管重塑之后，髓內(nèi)壓的改變導致組織間質(zhì)液流量降低，流體剪切應力也相應發(fā)生變化[32]。骨間質(zhì)液流動是骨陷窩-骨小管系統(tǒng)內(nèi)調(diào)節(jié)信號分子的重要運輸方式。分布在骨陷窩骨小管系統(tǒng)內(nèi)的骨細胞是骨組織的重要力學感受器，通過感受組織液流體剪切力(FFS)和局部應力，將力學信號轉(zhuǎn)化為Wnt/β-catenin、Notch等多種生物化學信號，傳遞給成骨細胞和破骨細胞，從而調(diào)節(jié)骨重建過程[33-34]。當血管發(fā)生重塑后，間質(zhì)液流動改變可能會導致骨細胞對力學信號接收改變，促動骨細胞下游信號通路變化，從而導致骨穩(wěn)態(tài)平衡破壞，減少新骨的形成并促進舊骨的吸收[35-36]。

此外，缺血狀態(tài)會對骨骼產(chǎn)生多種有害影響，包括骨細胞的凋亡和成骨細胞活性降低，同時缺血性損害會造成骨組織局部pH降低，從而刺激破骨細胞的活性。這一過程使得骨骼無法維持穩(wěn)態(tài)，通過骨重建丟失骨量[16]。

4 結(jié)語

在太空環(huán)境下，骨血管重塑是造成微重力下骨質(zhì)丟失的重要因素。骨血管網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)改變以及骨骼動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，將起到增強骨血管阻力的作用，并限制再充血和血液流動能力。缺乏運動和太空輻射也是造成血管重塑的重要原因。血管重塑后骨骼長期缺血會導致骨細胞凋亡和成骨細胞活性降低，并一定程度上刺激破骨細胞活性，通過骨重建丟失骨量使下肢骨無法維持正常穩(wěn)態(tài)。

太空環(huán)境下骨質(zhì)疏松可通過一定的方法進行預防和治療。運動可促進肢體血管的擴張，骨血流量增加，為骨組織提供所需的氧氣和營養(yǎng)。根據(jù)本文研究，鍛煉并可能部分恢復下肢骨骼動脈對骨間質(zhì)液的灌注壓力，這會激活骨細胞下游分子信號，調(diào)節(jié)骨重建過程使成骨和破骨作用平衡，從而減少骨質(zhì)丟失，達到預防廢用性骨質(zhì)疏松發(fā)生的作用。