陳曉艷 邢冬杰 張新鵑 張豪英

（山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，山東 煙臺 264199）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是危害我國人民健康的一類常見疾病。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染，引起肝臟炎性病變，并可導(dǎo)致多器官損害。肝臟是葡萄糖代謝的重要場所，肝功能損害往往影響正常糖類代謝，出現(xiàn)糖耐量異?；蛱悄虿。@種繼發(fā)于肝臟實質(zhì)損害而引起的糖尿病稱肝源性糖尿?。╤epatogenic diabetes，HD）。HD可加重肝臟損傷，增加病死率，并與肝癌正相關(guān)。胰島素抵抗（insulin resistance，IR），可能是肝源性糖尿病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)?，F(xiàn)對慢性乙型肝炎與胰島素抵抗的相關(guān)因素進行綜述，為臨床實踐和醫(yī)學(xué)教育教學(xué)參考借鑒。

一、HBV損傷胰腺

肝臟和胰腺組織具有相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源。HBV除可存在于肝臟組織外，也可存在于包括胰腺、腎臟、膽管等多種肝外組織。研究顯示，在胰腺組織或純凈胰液中，也可檢出HBV-DNA或乙肝表面抗原（HBsAg）。

HBV可直接破壞胰腺β細胞。HBV慢性感染者胰島細胞可見纖維化及透明樣變性。研究顯示，肝內(nèi)HBV復(fù)制水平與胰腺β細胞的損傷程度呈正相關(guān)。胰腺細胞HBV-DNA檢測陽性率在糖耐量異常者顯著高于糖耐量正常者。HBV病毒除直接損傷胰腺外，還可導(dǎo)致免疫機制紊亂，刺激機體產(chǎn)生多種自身抗體，通過繼發(fā)性免疫損害，影響胰腺β細胞功能。產(chǎn)生的抗體攻擊胰腺細胞引起胰腺自身免疫性損傷，甚至與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)[1]。

HBV可引起胰島素合成功能障礙。病毒基因與胰島素脫氧核糖核酸整合，造成編碼胰島素的基因改變，導(dǎo)致胰腺β細胞不能分泌有活性的成熟胰島素，而是分泌較多沒有活性的前體胰島素，稱為“假性胰島素”。這些“假性胰島素”競爭性占據(jù)細胞受體，并阻礙了正常胰島素的作用，而出現(xiàn)胰島素抵抗。研究顯示，乙肝病毒慢性感染者，經(jīng)過抗乙型肝炎病毒治療，降低HBV載量，可改善胰島素、血糖水平，從而改善胰島素抵抗。

二、HBV引起免疫紊亂

HBV慢性感染可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，釋放自由基、細胞因子等介質(zhì)，損傷肝臟。炎性因子參與細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，使得多種胰島素敏感細胞（如肝細胞、肌肉細胞、脂肪細胞等）內(nèi)的胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）發(fā)生絲氨酸磷酸化，而抑制其酪氨酸磷酸化，阻礙了胰島素正常信號傳導(dǎo)通路，從而誘發(fā)IR[2]。

炎癥反應(yīng)使得包括中性粒細胞、淋巴細胞、血小板在內(nèi)的多種免疫細胞的比例失衡。中性粒細胞是血液非特異性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有反應(yīng)迅速的特點，由胞質(zhì)釋放出細胞因子、脂類炎癥介質(zhì)、黏附分子及氧自由基等炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)肝細胞損傷。血小板則可促進白細胞及內(nèi)皮細胞分泌各種趨化因子和黏附因子，促進中性粒細胞的活化，促進了基質(zhì)金屬酶的分泌，提高過氧化物含量，并介導(dǎo)單核細胞的黏附遷移。淋巴細胞屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，通過浸潤和激活，發(fā)揮免疫和防御功能，通過免疫應(yīng)答和介導(dǎo)細胞毒作用，釋放炎性轉(zhuǎn)化生長因子。淋巴細胞還可分泌白細胞介素，從而抑制單核細胞的遷移，影響金屬基質(zhì)蛋白酶分泌。血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR），通過計算血小板和淋巴細胞計數(shù)比率，體現(xiàn)了兩種細胞間的水平變化，是與機體免疫反應(yīng)相關(guān)的炎性標(biāo)志物，可反應(yīng)機體炎癥發(fā)展及走向趨勢[3]。PLR比值失衡，表明肝臟存在炎癥損傷，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定的效能下降。

三、谷氨酸脫羧酶

谷氨酸脫羧酶（glutamicacid decarboxylase，GAD）是人體正常的生物蛋白酶，大多存在于腦部及胰島組織內(nèi)。GAD可催化谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?氨基丁酸。GAD可通過自分泌與旁分泌信號，調(diào)節(jié)β細胞合成及分泌胰島素。GAD與肝炎病毒在結(jié)構(gòu)上具有同源性，人體感染肝炎病毒后，胰腺腺泡發(fā)生炎癥、壞死，繼發(fā)再生、實質(zhì)萎縮，導(dǎo)致胰島素?zé)o法正常分泌。HBV誘導(dǎo)機體免疫紊亂狀態(tài)，產(chǎn)生包含谷氨酸脫羧酶抗體（glutamicacid decarboxylase antibody，GADA）在內(nèi)的多種抗體。GADA在胰島β細胞上過度表達，影響γ氨基丁酸的生成，引起β細胞結(jié)構(gòu)及功能異常，使得β細胞無法分泌成熟的胰島素，進而引起糖代謝紊亂[4]。GADA具有反映胰島功能的重要價值，且具有檢測簡便、陽性率高、出現(xiàn)早、持續(xù)時間長、年齡跨度大等優(yōu)勢，是監(jiān)測胰島素抵抗的重要指標(biāo)之一。林律初等[5]檢測血清GADA陽性率，肝源性糖尿病組與慢性肝炎血糖正常組及健康對照組相比較，顯示有顯著升高（P

四、肝細胞功能降低

肝臟是糖類物質(zhì)代謝的重要場所。HBV慢性感染使得肝細胞受損，其代謝功能降低，細胞內(nèi)參與糖酵解、三羧酸循環(huán)的多種酶類活性明顯下降。肝臟對糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶等滅活減少，引起糖原合成異常，糖異生增加。機體ATP生成減少，糖原合成減少，反饋刺激胰腺增加胰島素分泌。肝臟對胰島素的攝取和代謝功能降低，伴門腔靜脈分流時，部分胰島素不經(jīng)肝臟代謝而進入體循環(huán)，加重了高胰島素血癥。肝臟對生長激素、胰高血糖素等胰島素拮抗激素滅活減少，引起血糖升高，進一步刺激胰島素分泌。繼發(fā)外周組織胰島素受體下調(diào)，出現(xiàn)受體數(shù)目減少、親和力下降，使胰島素的生理效應(yīng)下降。HBV感染引起肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)肝脂肪變性。慢性HBV感染者肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)異常變化，可能影響胰島素受體裝配，導(dǎo)致胰島素受體成熟障礙，減少了受體數(shù)目，降低胰島素與受體的親和力，促進IR的發(fā)生[7]。

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）分別位于肝細胞胞質(zhì)和線粒體中。肝細胞受損此二者被釋放進入血液，反應(yīng)了肝細胞損傷的程度。ALT水平升高和AST/ALT比率下降，與IR程度呈正相關(guān)。ALT升高可導(dǎo)致肝脂肪變性，加重了IR。白蛋白（A）、總膽紅素（TBIL）等指標(biāo)，可反應(yīng)肝細胞參與物質(zhì)代謝的功能影響。凝血酶原活動度（PTA）是判斷肝細胞受損程度及預(yù)后情況的重要指標(biāo)。醫(yī)學(xué)臨床與教學(xué)中分別利用上述指標(biāo)從不同角度反映肝細胞的功能狀態(tài)。

五、肝纖維化

肝纖維化的進展，與高胰島素血癥伴高血糖存在密切相關(guān)性。李冰昱等[8]比較了CHB與乙型肝炎肝硬化患者IR與肝纖維化四項關(guān)系，認為Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ）明顯升高，可視為肝組織中纖維合成代謝旺盛的標(biāo)志，并作為CHB患者IR發(fā)生的獨立危險因素。層粘連蛋白（LN）及Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）升高與餐后高血糖相關(guān)。大量肝細胞纖維化，顯著降低了胰島素受體數(shù)量和敏感性。肝組織內(nèi)的IRS-1蛋白和胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS-2）蛋白表達異常，可引起胰島素信號傳導(dǎo)減弱。每個肝小葉的肝細胞可分為上游PP群和下游PV群兩個群組，此兩群組中IRS-1和IRS-2表達及分布存在差異，這可能會導(dǎo)致IR發(fā)生。目前臨床工作和醫(yī)學(xué)教學(xué)中，普遍應(yīng)用透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原N段肽（PⅢPN-P）、C-Ⅳ、LN等指標(biāo)反應(yīng)肝臟纖維化的程度[9]。

結(jié)語

慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生肝源性糖尿病，IR為其重要環(huán)節(jié)。HBV病毒的直接損傷、通過免疫機制破壞、影響肝細胞代謝、促進纖維化等多方面機制，均為IR發(fā)生的因素。預(yù)防和改善肝源性糖尿病，除予以抗病毒及保肝治療外，還應(yīng)利用經(jīng)濟便捷的監(jiān)測指標(biāo)，監(jiān)測慢性乙型肝炎患者是否發(fā)生胰島素抵抗，為臨床診斷提供重要的依據(jù)。在醫(yī)學(xué)教學(xué)中應(yīng)注意培養(yǎng)學(xué)生早期識別病情進展的意識，及早干預(yù)控制病情。