蔡 政 楊 勤

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是指由肝細胞發(fā)生的惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌最主要的病理類型，約占原發(fā)性肝癌的90%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年的報告，肝癌將成為全球第六大最常見的癌癥和第四大癌癥死亡原因，每年新增病例約84.1萬例，死亡78.2萬人[1]；我國國家癌癥中心發(fā)布的《2017年最新中國腫瘤現(xiàn)狀和趨勢》[2]顯示，肝癌居我國腫瘤發(fā)病率第三，僅次于肺癌與胃癌。目前肝癌是嚴重影響患者生命和生活質(zhì)量的重要疾病。肝癌的發(fā)生發(fā)展與很多因素有關，如病毒感染、飲酒、慢性肝病、食品環(huán)境污染、遺傳、體質(zhì)因素等。近年來許多研究表明，腸道微生物群失調(diào)與肝癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。胃腸道作為人體最主要的消化器官，包含著多種微生物，這些微生物發(fā)揮著不同的生物學作用，并且相互制約，共同維持人體的穩(wěn)態(tài)平衡。腸道菌群的失調(diào)在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[3]。此文就近年來腸道菌群在HCC診治中的研究進展綜述如下。

1 腸道菌群及其生理作用

人體存在不計其數(shù)的微生物，主要存在于消化道和體表。存在于人體的微生物包括細菌、真菌、病毒及真核生物等。2016年，以色列和加拿大的研究者對人體細菌與細胞進行估算，一個“標準參照人”(身高170 cm、體質(zhì)量70 kg的成年男性)全身大約有0.2 kg的細菌，約占人體總重量的0.3%，細菌數(shù)量約為全身細胞總數(shù)的1.3倍[4]。胃腸道中的菌群種類主要分為擬桿菌型(Bacteroides)、普氏菌型(Prevotella)及瘤胃球菌型(Ruminococcus)[5]，這些微生物多為定植，與宿主共生，可以抵御外來物質(zhì)危害人體健康，幫助胃腸道消化食物，參與人體代謝，并與人的免疫系統(tǒng)息息相關[6]，也稱益生菌或正常菌群。正常腸道既可進行食物的消化吸收，也可通過黏膜屏障阻止腸腔內(nèi)的細菌和毒素進入血液循環(huán)和其他組織器官。益生菌群可以通過多種機制影響宿主的免疫系統(tǒng)和黏膜完整性[7]，與胃腸道一起，共同形成胃腸道的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。不良的飲食習慣、吸煙、喝酒及其他疾病都可能導致腸道穩(wěn)態(tài)失衡，引起機體生理功能紊亂甚至疾病，臨床上稱為“腸道菌群失調(diào)癥”。腸道菌群失調(diào)可導致多器官的功能受到影響，除了消化系統(tǒng)外，也可引起心血管、中樞神經(jīng)、呼吸、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的病變[8-13]。

2 腸道菌群與HCC的關系

2.1 腸道菌群在HCC發(fā)病過程中的作用1998年，馬歇爾首次提出了腸-肝軸的概念[14]，使得腸道和肝臟疾病之間的關系越來越受到重視。腸道黏膜屏障可以有效地阻擋有害物質(zhì)的進入，正常情況下，腸黏膜只允許少量內(nèi)毒素通過，主要為脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，以刺激機體的先天免疫反應；而病理情況下，腸黏膜通透性增加、屏障功能受損，腸道菌群失調(diào)、易位，導致大量革蘭陰性桿菌滋生，LPS產(chǎn)生增多，經(jīng)門靜脈入肝，激活肝臟的Kupffer細胞、肝星狀細胞，釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(如IL-1、IL-6)等炎癥因子，導致肝臟細胞損傷、肝臟微循環(huán)障礙。HCC是肝臟在各種致癌因素的作用下導致的肝細胞異常增生，是慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化的遠期并發(fā)癥。其發(fā)生機制主要與長期的肝臟炎癥、細胞增殖和細胞凋亡有關。腸-肝軸機制能促進肝細胞癌發(fā)展，其機制主要與腸黏膜屏障滲漏和腸道菌群失調(diào)有關[15]。腸黏膜屏障滲漏導致大量LPS進入肝臟，與肝臟細胞的Toll樣受體-4(TLR4)結合，激活TLR4信號轉(zhuǎn)導通路，進一步活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，導致炎癥細胞因子大量釋放，促進肝臟的炎癥反應，從而增加HCC的風險；另一方面，LPS與TLR4結合激活NF-κB抑制肝細胞凋亡[15]，最終促進HCC的形成。

2.2 HCC的發(fā)生對腸道菌群的影響大量研究表明，肝臟和腸道菌群的關系密切，肝臟疾病的患者出現(xiàn)小腸細菌過度生長的概率較高，并且會隨著肝臟損傷程度的加重而增高。HCC患者多伴有門脈高壓，引起腸道動力學改變，食物口-盲傳輸?shù)臅r間增加，腸道內(nèi)容物滯留，導致小腸細菌過度生長。此外，肝細胞的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可以推動膽汁酸的肝腸循環(huán)。膽汁酸作為腸道中的重要組成成分，可以抑制腸道菌群的過度生長，從而維持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)。一旦出現(xiàn)肝腸循環(huán)障礙或膽汁酸分泌減少，發(fā)生腸道功能異常、內(nèi)毒素血癥的風險就大大增加。Lei等[16]研究顯示肝硬化患者腸道細菌群落結構發(fā)生了改變，肝硬化患者腸道厚壁菌門類菌群數(shù)量明顯降低，擬桿菌門類菌群數(shù)量則明顯增高。辛海榮等[17]研究則進一步證實了原發(fā)性肝癌患者腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少，致病菌及條件致病菌的數(shù)量大大增加。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群對HCC進程的影響

大量國內(nèi)外研究顯示，腸道菌群失調(diào)會對肝臟造成持續(xù)性的損傷，促進肝臟炎癥的發(fā)生，最終導致HCC的形成[18-21]。Ren等[22]提出腸道微生物群靶向生物標記物可能成為肝癌早期診斷的潛在非侵入性工具。調(diào)節(jié)腸道菌群(增加益生菌如大腸桿菌的含量，減少潛在致病菌如類桿菌、瘤胃球菌的含量)可以降低腸道黏膜屏障滲漏的發(fā)生風險，有效減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，降低LPS-TLR4的信號傳導，從而減輕肝臟的炎癥反應。腸道微生物群和宿主的抗腫瘤免疫反應關系密切，益生菌群可以調(diào)節(jié)肝腫瘤微生態(tài)中的輔助T淋巴細胞17(Th17)的表達使其趨于理想水平，減少IL-17的分泌[23]，減慢肝纖維化的發(fā)展，從而延緩HCC的進程。

4 中醫(yī)基于腸道菌群對HCC的認識

中醫(yī)強調(diào)人與內(nèi)環(huán)境、外環(huán)境的整體協(xié)調(diào)統(tǒng)一，認為人體是一個有機整體。中醫(yī)學理論體系中沒有“肝癌”這一說法，而多將其稱為“脅痛”“黃疸”“鼓脹”“肝積”“肥氣”等。目前大多數(shù)醫(yī)家都認可中醫(yī)的“脾”就是現(xiàn)代醫(yī)學中的“腸”。李東垣認為“脾胃不足，百病尤生”，李中梓則在《醫(yī)宗必讀》中提出“脾胃為后天之本”，可見脾的重要性。而中醫(yī)肝脾相關理論最早源自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·寶命全形論》曰:“土得木而達”。肝主疏泄，脾主運化，脾為氣血生化之源。脾氣健運，水谷精微充足，肝得滋養(yǎng)，則肝氣暢達。再如《醫(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》曰：“肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉”。 脾氣健運，血液有充足的來源，則生血統(tǒng)血機能旺盛。脾能生血統(tǒng)血，則肝有所藏，肝血充足，方能根據(jù)人體生理活動的需要來調(diào)節(jié)血液。因此，一旦脾的功能失調(diào)，肝臟功能也會受到影響?！督饏T要略》中記載：“問曰:上工治未病,何也？師曰:見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪,即勿補之。中工不曉相傳,見肝之病,不解實脾,唯治肝也”?？梢姀堉倬罢J為實脾法屬于“上工”，這體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防”的思想。肝癌患者常常會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力等脾虛癥狀，治療上多采用健脾益氣法。

5 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的方法及進展

近年研究表明，很多單味中藥及提取物可減少腸道菌群及其炎癥反應，從而有可能對HCC進程產(chǎn)生影響。孫蔣等[24]發(fā)現(xiàn)大黃素可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，降低血漿細菌內(nèi)毒素水平；也有研究證明大黃素可以抑制LPS誘導的炎癥因子的釋放，遏制LPS誘導的TLR4-NF-κB信號通路活化[25]。CHEN等[26]發(fā)現(xiàn)從猴頭菇提取的蛋白HEP3可以阻止NF-κB的活化，抑制LPS誘導的巨噬細胞炎癥細胞因子的產(chǎn)生，還可以通過調(diào)節(jié)T細胞增殖和分化來調(diào)節(jié)機體免疫。經(jīng)典方和驗方是中醫(yī)治療的重要手段，研究表明，很多經(jīng)典方和驗方具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。黃鴻娜等[27]通過二乙基亞硝胺(DEN)誘導建立大鼠肝癌癌前病變動物模型，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸治療組的VEGF、COX-2、MVD、MMPI 等蛋白的表達較對照組明顯下降，可有效改善肝癌細胞的微環(huán)境，明顯抑制腫瘤的生長。李京濤等[28]用肝癌癌前病變大鼠發(fā)現(xiàn)大劑量益脾養(yǎng)肝方可以顯著抑制NK-κB和STAT3的蛋白表達，有效降低血清IL-6和TNF-α水平[29]，從而抑制肝臟炎癥反應。劉珍等[30]將潘敏求教授的經(jīng)驗方——肝復方用于原發(fā)性肝癌模型小鼠后被發(fā)現(xiàn)肝復方組與益生菌組療效相似，可以有效調(diào)節(jié)紊亂的小鼠腸道微生物群，激活機體免疫系統(tǒng)，從而遏制HCC的進程。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)的其他療法可能與腸道菌群的改善有一定的關系。李明等[31]將100名肝癌患者隨機分為2組，對照組給予1.5～2 mg艾司唑侖口服，研究組在對照組的基礎上加上耳穴壓豆聯(lián)合中藥足浴。每個療程30 d，持續(xù)2個療程，發(fā)現(xiàn)研究組患者體內(nèi)IL-6的分泌水平呈現(xiàn)晝低夜高現(xiàn)象，血清TNF-α水平更低，生存質(zhì)量得到了提高，睡眠也得到了改善。鄭偉莉[32]將中醫(yī)內(nèi)治法與外治法有機統(tǒng)一，在常規(guī)西藥止嘔的基礎上，給予針灸中脘、足三里、內(nèi)關穴聯(lián)合平胃散，調(diào)節(jié)了腸道內(nèi)環(huán)境，明顯改善晚期肝癌患者化療后的胃腸道反應。

6 展望

腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)關系密切。腸-肝軸在HCC的發(fā)病機制中起著重要的作用，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群輔助治療HCC有望成為一種提高療效的方法。目前臨床上常用的口服益生菌、抗生素、促胃動力藥及糞菌移植等方法雖然有一定的調(diào)節(jié)腸道菌群效果，但對HCC的療效證據(jù)不足。而中醫(yī)藥的一些方案(包括單味藥、復方及其他中醫(yī)療法)逐步展現(xiàn)出調(diào)節(jié)腸道菌群和人體免疫的功能，從而協(xié)同治療HCC，延緩HCC的進展，并能改善化療藥物的不良反應。值得進一步探索。