孟凡榮，孫文霞，苗聰秀，李全喜

(1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院婦科，山西 長治 046000；3.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院生殖遺傳科，山西 長治 046000)

轉(zhuǎn)錄因子 SRY-box containing gene 17 ( SOX17)隸屬于SOX 基因家族F亞族，定位于人8號(hào)染色體 q11.23，已知SOX17在胚胎發(fā)育過程中內(nèi)胚層形成、干細(xì)胞分化、神經(jīng)突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)展及血管生成等方面起著十分重要的作用。大量證據(jù)表明SOX17作為一個(gè)新的抑癌基因與許多細(xì)胞的癌變過程密切有關(guān)，SOX17基因啟動(dòng)子序列的甲基化導(dǎo)致了SOX17基因表達(dá)含量的下降和WNT/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活，并進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期因子和致癌基因的表達(dá)。最新研究發(fā)現(xiàn)SOX17在子宮內(nèi)膜的表達(dá)與其生理功能有關(guān)，SOX17表達(dá)水平的減少不僅與女性的不孕有關(guān)，與許多常見的婦科相關(guān)疾病如宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病存在著密切的關(guān)系。闡明SOX17在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)調(diào)控機(jī)理和作用有可能為診斷、治療內(nèi)膜相關(guān)疾病提供新的診斷標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。

1 轉(zhuǎn)錄因子SOX17

1.1SOX17的發(fā)現(xiàn):1990年Sinclair和Gubbay等人在Y染色體上尋找性別決定因子時(shí)發(fā)現(xiàn)了一組與性別相關(guān)的基因，統(tǒng)稱為SOX基因家族[SRY-related HMG-box genes][1-2]。 SOX基因家族編碼的產(chǎn)物均含有由79個(gè)氨基酸組成的HMG box DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，通過HMG-box結(jié)構(gòu)域SOX蛋白參與了DNA或 蛋白質(zhì)的結(jié)合和相互作用, 在胚胎發(fā)育的各個(gè)時(shí)期，譬如內(nèi)胚層的形成、心血管系統(tǒng)的發(fā)育、原始生殖細(xì)胞的分化、造血干細(xì)胞的形成及和體干細(xì)胞的維持等方面起著及其重要的作用[3]。依據(jù)HMG-box序列的同源性SOX家族蛋白劃分為 A、B、C、D、E、F、G、H、I、J共10個(gè)亞族， SOX 17 (Sry-related HMG box gene 17) 和SOX7， SOX18一起歸屬于F亞族。SOX17 作為轉(zhuǎn)錄激活因子最初發(fā)現(xiàn)于精子形成過程中，隨后研究發(fā)現(xiàn)SOX17 在胚胎內(nèi)胚層的分化過程中起著重要的作用，是大家公認(rèn)的胚胎內(nèi)胚層的標(biāo)記物[4]。

1.2SOX17 和 WNT信號(hào)通路:在物種進(jìn)化過程中高度保守的WNT蛋白及其所激活的信號(hào)通路參與了從胚胎的發(fā)育到成人組織干細(xì)胞的維系等許多重要的生物學(xué)過程，依據(jù)介導(dǎo)分子的區(qū)別，WNT通路可分為 β-catenin 介導(dǎo)的經(jīng)典通路和JNK或鈣離子介導(dǎo)的非經(jīng)典通路。在經(jīng)典信號(hào)通路中WNT蛋白與細(xì)胞膜受體結(jié)合后激活了細(xì)胞膜蛋白β-catenin，并導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的積累，該蛋白與其他轉(zhuǎn)錄因子如TCF結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，如細(xì)胞周期因子CyclinD1 和致癌基因MYC等[5]。最近許多研究表明SOX17和WNT/β-catenin 信號(hào)通路有著密切的關(guān)系, SOX17可以在不同的層次上干擾β-catenin 信號(hào)通路的活性，比如 SOX17即可作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控β-catenin基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，也可結(jié)合于β-catenin蛋白直接干擾β-catenin/TCF在目標(biāo)基因啟動(dòng)子上的轉(zhuǎn)錄活性[6]。最近，Mukherjee等人在內(nèi)胚層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)SOX17可與TCF轉(zhuǎn)錄因子一起競爭結(jié)合于β-catenin，這些轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)合體作用于靶基因的增強(qiáng)子序列，增強(qiáng)或抑制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄活性[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)在分化的胚胎干細(xì)胞中Tcf/β-catenin 轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)合體可以結(jié)合于SOX17啟動(dòng)子的順式調(diào)控元件，調(diào)控SOX17的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)一步表明SOX17和β-catenin 在相互調(diào)控上的復(fù)雜性[8]。

1.3SOX17與腫瘤:β-catenin 在細(xì)胞內(nèi)的積累可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖活性和減弱細(xì)胞的凋亡過程， 基于此，β-catenin的表達(dá)含量和其信號(hào)通路的異常與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系引起了廣泛的關(guān)注。最初Delgiorno 和 Yang等發(fā)現(xiàn)SOX17可以促進(jìn)胰腺腫瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的形成和血管的生成[9-10]，隨之大量研究表明SOX17基因表達(dá)水平的異常與多種腫瘤的發(fā)生和惡變有著緊密的關(guān)系。譬如人們發(fā)現(xiàn)與正常組織相比SOX17基因的表達(dá)水平在食道癌、肝癌、乳腺癌、膽管癌、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、內(nèi)膜癌、大腸癌及宮頸癌等癌變組織中均有所下降[11]。翼建波等人在胃癌中的研究發(fā)現(xiàn)相較于癌旁組織，SOX17在胃癌組織中的陽性表達(dá)率明顯下降[12]。 楊澤宇等也發(fā)現(xiàn)在正常人的尿路上皮組織中SOX17表達(dá)水平較高，在非肌層侵入性膀胱癌組織中表達(dá)含量下降，在肌層浸潤性膀胱癌組織中SOX17的表達(dá)量最低[13]，表明SOX17的表達(dá)水平與膀胱癌的發(fā)展程度呈負(fù)相關(guān)。 也有研究結(jié)果顯示在乳腺癌、內(nèi)膜癌和宮頸癌細(xì)胞中將SOX17的表達(dá)恢復(fù)正常后這些腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲以及腫瘤的形成能力得到顯著性的抑制[14-16]。證實(shí)SOX17作為抑癌基因而廣泛表達(dá)于許多正常組織中，而SOX17的表達(dá)調(diào)控的異常在細(xì)胞癌變的發(fā)生過程中起了極為重要的作用。由于SOX17具有負(fù)向調(diào)節(jié)β-catenin 表達(dá)及分子穩(wěn)定性的功能，很顯然SOX17的表達(dá)水平的降低激活WNT/β-catenin經(jīng)典信號(hào)通路，增強(qiáng)了細(xì)胞的增殖和侵襲能力，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2 SOX17基因的表達(dá)調(diào)控

2.1SOX17啟動(dòng)子的甲基化:SOX17 在胚胎的發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用，然而調(diào)控SOX17 基因表達(dá)的機(jī)理知之甚少。序列分析發(fā)現(xiàn)SOX17的啟動(dòng)中含有很多轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，已知在血管內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子 HIFα可以通過作用于SOX17的啟動(dòng)子調(diào)控SOX17基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[17]，在子宮內(nèi)膜上皮中SOX17作為孕激素受體的靶基因而受到孕激素的調(diào)控[18]。近年來，由于SOX17 與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的緊密關(guān)系，SOX17在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)調(diào)控得到了廣泛研究，大多數(shù)的研究團(tuán)隊(duì)把目標(biāo)集中在SOX17的表觀遺傳學(xué)調(diào)控上，發(fā)現(xiàn)SOX17啟動(dòng)子的甲基化是導(dǎo)致SOX17在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平的下降和Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活的主要原因。 DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)上在不改變基因序列的情況下調(diào)控目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的主要方式之一，甲基化發(fā)生在基因組DNA 中CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位上，由DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)，哺乳動(dòng)物基因組 中CpG 的甲基化普遍存在，約占70%～80%，通常發(fā)生在組織特異性基因的啟動(dòng)子區(qū)域中[19]，由于啟動(dòng)子的甲基化阻礙了其他轉(zhuǎn)錄因子(如RNA聚合酶)與啟動(dòng)子的結(jié)合，DNA的甲基化水平的提高往往導(dǎo)致目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄水平的下降[19]。 目前已知Sox17啟動(dòng)子的DNA序列在許多腫瘤組織細(xì)胞都發(fā)生了高度甲基化， 譬如食道癌、肝癌、乳腺癌、膽管癌、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、內(nèi)膜癌、大腸癌及宮頸癌等[20]，抑制DNA的甲基化不僅恢復(fù)了SOX17的表達(dá)，而且顯著性地阻斷了細(xì)胞的增殖和腫瘤的形成。這些相關(guān)報(bào)道證明腫瘤細(xì)胞中SOX17啟動(dòng)子的甲基化是導(dǎo)致SOX17基因表達(dá)水平消失的主要原因之一，SOX17啟動(dòng)子的甲基化極有可能作為一個(gè)潛在的腫瘤診斷標(biāo)志物在臨床上得到廣泛應(yīng)用[21]。

2.2SOX17的miRNA調(diào)控:miRNA是一種較短的非編碼RNA普遍存在于真核生物的細(xì)胞中，由于miRNA能夠與靶基因3’端的非翻譯區(qū)結(jié)合剪切目標(biāo)基因的mRNA，miRNA在細(xì)胞中的表達(dá)通常導(dǎo)致其目標(biāo)基因表達(dá)的沉默。Jia等在食管癌細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)miRNA-141可以有效的降低SOX17的mRNA表達(dá)含量，而在食管癌細(xì)胞中miRNA-141和啟動(dòng)子區(qū)甲基化協(xié)同下調(diào)sox17基因的表達(dá)[22]。 在內(nèi)胚層細(xì)胞中，miR-124a 可以直接作用于SOX17 和Gata6 的3’非編碼區(qū)，通過下調(diào)SOX17 和GATA6 的表達(dá)含量來抑制內(nèi)胚層細(xì)胞的分化[23]，也有證據(jù)顯示而在內(nèi)膜癌細(xì)胞中MicroRNA-21-5p 通過影響SOX17基因的表達(dá)促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞從上皮到基質(zhì)的轉(zhuǎn)化[24]。

3 SOX17與子宮內(nèi)膜的生理功能和病理變化

3.1SOX17與子宮內(nèi)膜中的生理功能:子宮內(nèi)膜的周期性變化和其受孕的生理功能受到卵巢分泌的類固醇類激素的調(diào)節(jié)，其中雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生與修復(fù)，孕激素拮抗雌激素對內(nèi)膜的增殖作用并促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)換，為胚胎的內(nèi)膜著床做好準(zhǔn)備，因此內(nèi)膜中雌孕激素反應(yīng)性的失調(diào)往往導(dǎo)致女性的不孕或生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病[25]。在小鼠的子宮內(nèi)膜中SOX17主要表達(dá)于內(nèi)膜的管腔和腺上皮中，SOX17表達(dá)水平的消失導(dǎo)致了雌性小鼠不孕不育，究其原因主要是由于SOX17表達(dá)的缺陷導(dǎo)致內(nèi)膜接受胚胎著床過程的失敗。Demayo 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SOX17接受孕激素的調(diào)控，SOX17在上皮細(xì)胞中表達(dá)的缺失減弱了LIF and (IHH) 兩條對于胚胎著床極為關(guān)鍵的信號(hào)通路，同時(shí)上皮細(xì)胞獲得持續(xù)增殖的能力，表明SOX17介導(dǎo)了孕激素拮抗雌激素對內(nèi)膜細(xì)胞的刺激作用[18]。SOX17也同樣表達(dá)于在人的子宮內(nèi)膜中，早期研究發(fā)現(xiàn)SOX17在分泌期中的表達(dá)含量顯著性的高于其增生期，Kinnear等2020年發(fā)現(xiàn)SOX17 在內(nèi)膜上皮細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)于胚胎在上皮組織的黏附點(diǎn)[26]，表明SOX17在胚胎著床的過程中起著關(guān)鍵的作用。

3.2SOX17與女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病

3.2.1SOX17與子宮內(nèi)膜癌:子宮內(nèi)膜癌是中老年女性最常見的、來源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率有呈年輕化趨勢。內(nèi)膜癌患者的早期并無明顯的臨床癥狀，身體無明顯不適, 常在體檢或婦科檢查中被意外地發(fā)現(xiàn)。中晚期患者常會(huì)出現(xiàn)陰道排液、陰道不規(guī)則出血、陣發(fā)性子宮腹部疼痛、腹部硬塊、并發(fā)腎部慢性疾病等臨床癥狀。Walker 等人發(fā)現(xiàn)SOX17基因在內(nèi)膜癌組織中存在有兩個(gè)頻率較高的基因點(diǎn)突變，然而這種突變與SOX17表達(dá)及內(nèi)膜癌并沒有直接的關(guān)系。Zhang發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌組織的細(xì)胞中SOX17通過抑制MAML3啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)β-catenin/TCF的轉(zhuǎn)錄活性以及腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[27]。SOX17表達(dá)較高的患者無復(fù)發(fā)生存期較長，SOX17在子宮內(nèi)膜癌化療耐藥患者中的表達(dá)含量明顯低于化療敏感的患者，所以SOX17表達(dá)水平的高低與患者的患病程度、治療預(yù)后、復(fù)發(fā)幾率有著密切的關(guān)系[28]。LIA等檢測了35例子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)80%以上的樣本中SOX17基因的啟動(dòng)子發(fā)生了甲基化，其中12例為部分甲基化，23例為完全的甲基化[29]。而在檢測的10例正常內(nèi)膜組織中沒有發(fā)現(xiàn)甲基化，表明子宮內(nèi)膜癌中SOX17啟動(dòng)子的甲基化導(dǎo)致了SOX17基因表達(dá)水平的下降。因此，SOX17基因的表達(dá)水平和基因甲基化可用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者化療的療效，改善子宮內(nèi)膜患者的預(yù)后，甚至對子宮內(nèi)膜癌的臨床篩選和治療都有一定的指導(dǎo)意義。

3.2.2SOX17與宮頸病變:宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率均較高[30]，到目前為止宮頸癌的主要病因是高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)持續(xù)性感染所造成。HPV感染局部宮頸組織后病毒的遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞的基因組DNA，并引起細(xì)胞內(nèi)多種基因表達(dá)發(fā)生改變，如原癌基因表達(dá)增多、抑癌基因表達(dá)缺失[30]。根據(jù)鱗狀細(xì)胞分化能力及風(fēng)險(xiǎn)臨床上將宮頸上皮內(nèi)瘤變分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 (LSIL)和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 (HSIL) 及原位癌 (AIS)，LSIL又名CINI，HSIL可進(jìn)一步分為CINII,CINIII。已有相關(guān)研究證實(shí)，SOX17因子與宮頸上皮癌的進(jìn)展程度有關(guān)，SOX17在CIN Ⅰ、CIN Ⅱ和CIN Ⅲ中的陽性表達(dá)率依次下降，分別為80.3%、53.3%和11.8%[31]，而且SOX17 基因的甲基化與宮頸癌分化程度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。在人宮頸鱗癌中SOX17啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率達(dá) 89%，而在宮頸腺癌中為 62%，提示SOX17的甲基化在宮頸鱗癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著一定的作用[32]。

3.2.3SOX17與子宮內(nèi)膜異位癥:子宮內(nèi)膜異位癥是婦科較為常見的慢性疾病之一，其發(fā)病率占育齡女性的10%～15%，其發(fā)病的原因主要為月經(jīng)期脫落的內(nèi)膜組織細(xì)胞經(jīng)輸卵管逆行進(jìn)入腹腔后黏附于臟器和腹膜的表面，并長成為包塊病灶。根據(jù)發(fā)病部位不同其臨床表現(xiàn)也有差異，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、腹部疼痛和不孕等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，不孕癥患者中大約四分之一甚至一半的女性是由子宮內(nèi)膜異位癥引起[33]。同子宮內(nèi)膜細(xì)胞一樣，內(nèi)膜細(xì)胞在異位的生長依賴于雌激素的刺激，孕激素類藥物常被用來減輕患者的疼痛癥狀，然而臨床發(fā)現(xiàn)許多患者對孕激素的治療效果不佳。盡管分子機(jī)理尚不完全明確，研究發(fā)現(xiàn)患者的異位內(nèi)膜和其子宮內(nèi)膜對孕激素的反應(yīng)性均有所下降，稱之為孕激素抵抗[34]。已知有許多因子與內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展的過程有關(guān)，其中Wnt/beta-catenin信號(hào)通路的作用最為顯著。早期研究發(fā)現(xiàn)與正常人子宮內(nèi)膜相比異位癥患者的子宮內(nèi)膜中處于激活狀態(tài)的β-catenin的含量及Tcf/β-catenin 調(diào)控的下游基因Cyclin D1 的表達(dá)水平均有著顯著地增高[35-36]，抑制β-catenin 的活性則顯著性地抑制患者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的生長[37]，最近研究顯示SOX17在異位癥患者的子宮內(nèi)膜中的表達(dá)有著明顯的下降[18]。然而，SOX17 在子宮內(nèi)膜中表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制，其表達(dá)水平的改變與β-catenin 的激活的內(nèi)在關(guān)系，以及SOX17在異位癥及其相關(guān)的不孕癥發(fā)生的作用目前尚不清楚。進(jìn)一步探討SOX17在內(nèi)膜中的表達(dá)調(diào)控和生理功能，以及調(diào)控異常所導(dǎo)致的病理變化對了解內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理，減輕患者的痛苦有著巨大的意義。

3.2.4SOX17與子宮腺肌病:子宮腺肌病是另一較為常見的、對女性生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響的婦科疾病，臨床發(fā)病率約為20%～25% 生育期婦女(<40歲)，且呈年輕化趨勢[38]，該疾病可導(dǎo)致女性經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、進(jìn)行性痛經(jīng), 性生活質(zhì)量的下降等。關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病原因有以下兩種假說，一種是子宮內(nèi)膜受損后基底層細(xì)胞侵入到子宮肌層，另外一種是子宮內(nèi)膜主動(dòng)入侵子宮肌層導(dǎo)致病變，子宮腺肌病中內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲、粘連、易復(fù)發(fā)和血管生成等生物特性與許多腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程極為相似[38]。與子宮內(nèi)膜異位癥一樣，子宮腺肌病的內(nèi)膜細(xì)胞也依賴于雌激素的刺激而生長。而孕激素受體表達(dá)水平的下降進(jìn)一步造成雌激素活性的增強(qiáng)，促進(jìn)子宮腺肌病的發(fā)生。 證據(jù)顯示W(wǎng)NT/β-catenin信號(hào)通路在子宮腺肌病的發(fā)生過程中的作用顯著，在子宮腺肌病的上皮細(xì)胞中β-catenin 在細(xì)胞核和胞質(zhì)中含量較正常內(nèi)膜上皮細(xì)胞中為高。在小鼠子宮內(nèi)膜中將β-catenin人為激活后上皮細(xì)胞呈現(xiàn)持續(xù)的增殖，E-cadherin表達(dá)水平的降低和Vimentin表達(dá)水平的提高， 表明WNT/β-catenin信號(hào)通路的異常激活促進(jìn)了上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，從而有利于上皮細(xì)胞向肌層的侵襲[39]。 到目前為止，SOX17在腺肌病的發(fā)生過程中的作用尚不明確，考慮到SOX17在內(nèi)膜上皮細(xì)胞中介導(dǎo)孕激素受體的調(diào)控作用,并負(fù)向調(diào)控WNT/β-catenin的信號(hào)通路，有理由相信SOX17在內(nèi)膜細(xì)胞中表達(dá)的異常將影響到內(nèi)膜細(xì)胞的生長和侵襲能力，并進(jìn)而參與到子宮腺肌病的發(fā)生和發(fā)展的過程中。

3.2.5SOX17與女性不孕癥:正常妊娠始于受精卵移向?qū)m腔尋找適宜的位置著床，隨之侵入子宮內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜容受性狀態(tài)和胚胎的侵入能力決定了胚胎是否能夠成功著床。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜在雌激素和孕激素的適宜調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)化為可接受胚胎著床的特殊狀態(tài)，這種狀態(tài)維持的時(shí)間很短，稱之為著床窗口[40]。改變內(nèi)膜容受性的狀態(tài)和窗口的時(shí)間都有可能導(dǎo)致胚胎著床過程的失敗和女性的不孕[41]， 已知有許多基因的表達(dá)異?？捎绊懙街泊翱诘拈L短和胚胎著床的幾率，譬如LIF，IHH， BMP2 和HAND2 等[25]。 2016年Hirate等人發(fā)現(xiàn)SOX17+/-雜合型雌性小鼠由于胚胎著床幾率的減少顯示生育能力的下降[42]。Demayo研究小組將SOX17在小鼠子宮內(nèi)膜中選擇性地敲除后發(fā)現(xiàn)SOX17通過改變內(nèi)膜中上皮和間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用來調(diào)控內(nèi)膜上皮的容受狀態(tài)和間質(zhì)蛻膜化的過程[18]。在人子宮內(nèi)膜中SOX17優(yōu)先表達(dá)于上皮細(xì)胞和胚胎之間的黏著接觸點(diǎn)上，使用CRISPR/Cas9技術(shù)選擇性沉默SOX17表達(dá)或采用抑制劑抑制SOX F亞族蛋白的活性后發(fā)現(xiàn)胚泡(滋養(yǎng)外胚層)黏附子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的能力明顯下降，表明SOX17可能在人子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床的過程發(fā)揮了重要作用[26]。盡管SOX17與腺肌病和內(nèi)膜異位癥患者不孕的關(guān)系尚不完全清楚，SOX17 在內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜中表達(dá)含量的降低表明SOX17與患者子宮內(nèi)膜的生理功能的改變有著直接的關(guān)系[18]。

4 小結(jié)與展望

子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)錄因子SOX17介導(dǎo)孕激素受體的作用，調(diào)控內(nèi)膜對雌孕激素反應(yīng)的敏感性，在懷孕早期子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)轉(zhuǎn)化的過程中起到顯著性的作用。因此，SOX17在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)異常直接影響到子宮內(nèi)膜受孕的生理功能，并與多種雌激素相關(guān)的內(nèi)膜疾病，如宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌病、不孕等的發(fā)生與進(jìn)展密切有關(guān)。進(jìn)一步探索SOX17調(diào)控的分子機(jī)理，尤其是SOX17啟動(dòng)子甲基化對其轉(zhuǎn)錄表達(dá)的影響不僅可以幫助加深理解雌、孕激素在內(nèi)膜中生理功能，對闡明內(nèi)膜相關(guān)疾病發(fā)病的生物學(xué)基礎(chǔ)也有很大的促進(jìn)作用。因此，進(jìn)一步探討SOX17在內(nèi)膜中調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)，以及SOX17基因的甲基化與內(nèi)膜相關(guān)疾病的關(guān)系的研究不僅可以為疾病治療提供新靶點(diǎn)和診斷的新標(biāo)志，對婦科相關(guān)疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后也有著十分重要的意義。