薛林林，王永杰

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130000；2.吉林省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長春 130000)

破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌通過皮膚或黏膜侵破口侵入人體，當(dāng)恰好存在厭氧環(huán)境時，就會大量的繁殖，之后釋放外毒素，進而引起的以全身骨骼肌持續(xù)性、強直性收縮及陣發(fā)性痙攣為主要特征的急性、特異性、中毒性的疾病。隨著病情進展，有時候即使輕微的刺激也可能誘發(fā)全身強直性發(fā)作，甚至重癥患者可因嚴(yán)重喉痙攣導(dǎo)致窒息、肺部感染以及器官功能障礙，最終引起死亡。成人破傷風(fēng)仍是當(dāng)今社會一個重大的公共衛(wèi)生問題，其具有嚴(yán)重的、潛在的致命性，且相關(guān)的重癥病例病死率居高不下。因大多數(shù)病例發(fā)生在相對低收入和中等收入國家，也就是所謂的不發(fā)達(dá)國家，經(jīng)濟、衛(wèi)生等條件相對較差，其監(jiān)測系統(tǒng)也是有限的。2015年，據(jù)估計約79%的破傷風(fēng)死亡病例(56 743人中有44 612人)發(fā)生在南亞和撒哈拉以南非洲[1]。根據(jù)WHO和聯(lián)合國兒童基金會聯(lián)合發(fā)布的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2016年，全球報告的13 500例破傷風(fēng)，其中非新生兒有關(guān)病例大約占據(jù)85%，這個數(shù)據(jù)很可能也仍然低估了它的發(fā)生水平[2]。據(jù)統(tǒng)計，破傷風(fēng)發(fā)病率約為(0～0.65)/10萬，其中高達(dá)99.2%的病例集中在欠發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，相對來說老年人發(fā)病率較高，全球每年新發(fā)病例70～100萬例，死亡率高達(dá)11%～50%[3]。該病可以發(fā)生在所有的年齡段，尤其愿意發(fā)生在老年人和嬰幼兒身上，如果在無醫(yī)療干預(yù)的情況下，病死率更是很高，接近100%；即使有條件能夠得到積極有效的綜合治療，那該病的病死率在全球范圍內(nèi)仍然約為30%-50%[4]。該病最常見的死因是心血管并發(fā)癥(40%)和呼吸窘迫(15%)[5]。在無機械通氣保護的前提下，喉痙攣所致的呼吸衰竭是最常見的死亡原因，在目前有創(chuàng)通氣技術(shù)廣泛應(yīng)用背景下，呼吸衰竭降至破傷風(fēng)死亡原因的第二位[6]。而破傷風(fēng)相關(guān)性自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)死亡病例日益增多，現(xiàn)成為呼吸機支持下患者死亡的主要原因。有關(guān)非新生兒破傷風(fēng)的流行病學(xué)的監(jiān)測與報告，在我國是一直缺乏的，其發(fā)病情況也不明朗。另一方面，國內(nèi)臨床對非新生兒破傷風(fēng)認(rèn)識水平和警惕性差，而且破傷風(fēng)不屬于醫(yī)療及預(yù)防機構(gòu)強制上報的疾病，再加上我國地闊人多，地域差異大，文化程度差異，誤診率、漏診率也極高[7]。破傷風(fēng)的診斷一般是基于本病的臨床表現(xiàn)，其嚴(yán)重程度的分級多采用Ablett分級系統(tǒng)。破傷風(fēng)的治療主要包含：病灶處理、抗毒素、抗生素的應(yīng)用、 痙攣的控制、自主神經(jīng)功能紊亂的糾正、氣道管理、營養(yǎng)支持以及并發(fā)癥的治療和最后的康復(fù)等一系列綜合措施。其中解除痙攣與保持呼吸道通暢是治療的重中之重，自主神經(jīng)功能障礙已成為目前治療破傷風(fēng)過程中的新難題。ICU興起后，對于破傷風(fēng)的治療大有裨益，大幅度降低了破傷風(fēng)的相關(guān)病死率。近年來，破傷風(fēng)的早期預(yù)防、識別、診斷及治療得到進一步的完善，本文擬對破傷風(fēng)的診治進展進行綜述。

1 破傷風(fēng)發(fā)病機制

破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌在自然界中的分布可謂隨處可見，非常之廣泛，該菌可生存于許多介質(zhì)中，主要還是存在于糞便、泥土中[8]，其他如灰塵、空氣等也可以檢測到。有1%到10%的無癥狀人群可在糞便中檢測到破傷風(fēng)桿菌[9]。一般芽孢可存活數(shù)年在相對干燥的土壤或塵埃中，要想完全被破壞可能需要持續(xù)1 h在100℃的情況下[10]，這是很難做到。破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌革蘭染色陽性，是嚴(yán)格厭氧性芽孢桿菌。其可以產(chǎn)生兩種外毒素：破傷風(fēng)溶血毒素和痙攣毒素。其中痙攣毒素作為毒性很強的神經(jīng)毒素中的一員，它才是引起破傷風(fēng)一系列嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的主要致病性物[11]。破傷風(fēng)痙攣毒素可與脊髓和腦干等部位的受體進行不可逆性結(jié)合，通常是通過血液、淋巴途徑或者是軸突的逆行運輸?shù)竭_(dá)這些部位的，結(jié)合之后就會抑制相關(guān)突出釋放之前產(chǎn)生的傳遞介質(zhì)，也就是那些有抑制作用的介質(zhì)，這樣抑制了之后就沒有物質(zhì)與脊髓的前角細(xì)胞和相關(guān)的自主神經(jīng)元去相結(jié)合，也就就失去了抑制作用，呈現(xiàn)出所謂的去抑制的狀態(tài)，導(dǎo)致肌張力明顯增高還有痛性的痙攣和波及廣泛的這種自主神經(jīng)紊亂的情況，這種結(jié)合是不可逆的，結(jié)合后痙攣毒素就不能再被抗毒素中和。破傷風(fēng)患者發(fā)病的早與晚還有它的嚴(yán)重程度，主要是取決于細(xì)菌的毒力、數(shù)目以及當(dāng)時機體所處免疫狀態(tài)，還取決于患者在受到外傷后有沒有及時早期就注射破傷風(fēng)抗毒素[12]。

2 破傷風(fēng)的診斷

破傷風(fēng)的診斷依據(jù)主要還是要靠此病的典型臨床表現(xiàn)，比如牙關(guān)緊閉或苦笑面容，肌肉痙攣且具有疼痛性，上述兩項至少有一種，有明確的外傷史是非常有助于診斷，但外傷史并不是診斷的必要條件。對有疑問的病例還可采用壓舌板實驗[12]，此檢查方法的敏感性特異性均都較高。敏感性為94%且特異性為100%[13]。其他輔助手段比如傷口處分泌物的涂片，培養(yǎng)及PCR檢測，無近期接種史的抗體檢測等可協(xié)助診斷，如果患者診斷困難，可疑是破傷風(fēng)的情況下，我們可以應(yīng)用檢測破傷風(fēng)抗毒素抗體的水平，通常我們會使用被動血凝分析鉀的方法來測，一旦血清抗體滴定度超過了 0.01 U/mL，則很大程度可以排除破傷風(fēng)，考慮可能性很小了[14]。但這些輔助手段的臨床應(yīng)用很有限，都非必須。

3 破傷風(fēng)臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度分級

破傷風(fēng)致病的痙攣毒素主要波及肌肉組織，如咬肌、背脊肌、腹肌和四肢肌等，臨床主要表現(xiàn)包含張口困難僵硬、頸項強直、典型的角弓反張、腹肌也是強直的，嚴(yán)重的還有四肢抽搐痙攣。根據(jù)肌肉痙攣的發(fā)作情況，呼吸窘迫的情況及自主神經(jīng)功能障礙情況將破傷風(fēng)發(fā)病的嚴(yán)重程度分為4級[15]：輕型、中型、重型、特重型。輕型：輕到中度的牙關(guān)緊鎖、有的患者僅有輕微的吞咽困難。中型：比輕型加重一點的張不開嘴、出現(xiàn)或僅是短時間的肌肉痙攣發(fā)作、比輕型加重一點的吞咽困難、呼吸頻率達(dá)到每分鐘30到40次左右。重型：較中型更加嚴(yán)重的牙關(guān)緊閉情況、更加嚴(yán)重且持續(xù)的肌肉痙攣發(fā)作、更加嚴(yán)重的吞咽困難、呼吸頻率已經(jīng)超過了40次/min、還加之無法正常發(fā)音情況、甚至心律超過了120次/min。特重型：張嘴困難情況、肌肉痙攣或抽搐情況、吞咽不能情況以及呼吸困難等與重型相似，主要差別是關(guān)于自主神經(jīng)功能障礙方面有了更嚴(yán)重病情變化，如出現(xiàn)嚴(yán)重且持續(xù)血壓高、心率快，或反之出現(xiàn)了血壓低、心率慢。

4 破傷風(fēng)的治療

按嚴(yán)重程度分級屬于重型，特重型的那些破傷風(fēng)病人，理應(yīng)收入重癥監(jiān)護病房進行治療，以實施有效的氣道保護和充分的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜來控制嚴(yán)重持續(xù)危及生命的痙攣發(fā)作。

破傷風(fēng)的治療要點包括：傷口的處理，游離毒素的中和，肌肉痙攣的控制，自主神經(jīng)功能障礙的治療和氣道管理等。

4.1傷口的處理:存在壞死的組織、深部傷口引流不暢、局部缺氧等均可為細(xì)菌的生長繁殖創(chuàng)造強有利條件[8]，發(fā)現(xiàn)傷口的，一定要徹底清創(chuàng)，嚴(yán)格消滅死腔，完完全全不留后患的清除毒素來源及消除厭氧環(huán)境。傷口較深時擴大創(chuàng)面，之后用3%過氧化氫溶液及生理鹽水沖洗，之后敞開傷口充分引流，這樣利于消除病原菌生長繁殖的環(huán)境[16]。如果創(chuàng)面偏大，或者缺如組織較多，可給予覆蓋1%碘伏紗布保護以預(yù)防其他細(xì)菌感染。徹底有效的清創(chuàng)對于存在創(chuàng)口的破傷風(fēng)患者來說無疑是治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。

4.2中和游離毒素：導(dǎo)致破傷風(fēng)患者一系列臨床表現(xiàn)的，主要是那些已結(jié)合的痙攣毒素。所以中和循環(huán)中的游離毒素并使其致病性消失，終止繼續(xù)結(jié)合就成為防止病情進展的重點。破傷風(fēng)免疫球蛋白是用來中和毒素的，最開始是從馬血清中得到的，后來有了人血清免疫球蛋白，其作用相同。近年來，人破傷風(fēng)免疫球蛋白已逐漸發(fā)展取代了馬破傷風(fēng)免疫球蛋白，因為它有很多馬血清免疫球蛋白沒有的優(yōu)點，比如無過敏反應(yīng)，比如分子量小，更容易透過毛細(xì)血管壁等。通常人破傷風(fēng)免疫球蛋白在成年人的應(yīng)用中建議劑量為3 000～6 000 IU，破傷風(fēng)免疫球蛋白應(yīng)用的最小與最大劑量區(qū)間為1 500 IU～30 000 IU[17]。人破傷風(fēng)免疫球蛋白的半衰期約22天，故多數(shù)病例單劑應(yīng)用即可。關(guān)于給藥方式，有學(xué)者提出靜脈聯(lián)合椎管內(nèi)注藥，以更快增加腦脊液中破傷風(fēng)抗毒素的濃度，加速對腦脊液中游離外毒素進行中和，降低結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生速率。這種給藥方式目前僅有極少數(shù)小樣本研究對其作出療效分析，鞘內(nèi)注射破傷風(fēng)抗毒素的治療方式有潛在的益處，成人和新生兒經(jīng)鞘內(nèi)抗毒素治療后死亡率和住院時間都有著很大改善(一些>50%)。[18]。但椎管內(nèi)給藥尚存在過敏等諸多不可控性，雖現(xiàn)在有采用鞘內(nèi)注射同時給予地塞米松，可該治療所涉及的風(fēng)險及最后得到療效還不是十分明了，相關(guān)研究資料很少，還需要大量研究很可靠的相關(guān)數(shù)據(jù)來為其做支撐。

4.3抗生素的應(yīng)用：破傷風(fēng)桿菌是一種革蘭陽性的厭氧菌，早年間的治療多數(shù)采用青霉素或甲硝唑抗感染?，F(xiàn)在的抗感染治療可首選使用青霉素及奧硝唑聯(lián)合應(yīng)用抗感染，并動態(tài)觀察療效[19]。需要注意的是，感染破傷風(fēng)的患者在使用青霉素進行抗感染治療時，青霉素的給藥劑量、給藥頻次需謹(jǐn)慎，要避免大劑量使用青霉素，以免導(dǎo)致患者肌肉抽搐的增加[20]。破傷風(fēng)患者院內(nèi)感染率也是極高的，其發(fā)生與否與病情輕重、年齡、侵入性治療都有直接關(guān)系[21]。所以，當(dāng)有其他混合感染時，再酌情調(diào)整抗生素方案 。

4.4控制肌肉痙攣：破傷風(fēng)重型以及特重型病例常表現(xiàn)為嚴(yán)重持續(xù)的肌肉痙攣，尤其喉痙攣，喉痙攣是導(dǎo)致破傷風(fēng)患者早期死亡的主要原因，這也就說明肌肉痙攣的控制是重型，特重型病例治療的核心和難點。

苯二氮卓類藥物，作為破傷風(fēng)治療的一線用藥,代表藥物地西泮，咪達(dá)唑侖，在鎮(zhèn)靜、抗驚厥方面具有比較良好作用[22]。很多鎮(zhèn)靜類藥物都存在呼吸抑制的風(fēng)險，苯二氮卓類就在其中，而且對于破傷風(fēng)患者來說其耐受差異性相對也較大，故其使用時在治療劑量上需要遵循個體化的原則。對于重癥破傷風(fēng)患者最好是采用微量泵的持續(xù)性方式，精確控制給藥速度和劑量，維持穩(wěn)定的有效血藥濃度，同時又能減少多次肌肉注射帶來的額外刺激。

冬眠合劑(氯丙嗪 、異丙嗪各50mg再加哌替啶 100mg)用于破傷風(fēng)控制痙攣的治療，其中氯丙嗪在降低機體的基礎(chǔ)代謝方面有著很好的作用，可以減少氧耗，使患者處于嗜睡或安靜狀態(tài)；同時它還可以降低肌張力、改善微循環(huán)?；讦聊I上腺素受體阻滯的作用，哌替啶有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，異丙嗪則具有抗組胺和對中樞抑制的作用。這三者共同組成冬眠合劑，對控制痙攣發(fā)作效果很顯著。不過使用冬眠合劑過程中需監(jiān)測呼吸、心率、血壓、肌肉痙攣次數(shù)、肌張力表現(xiàn)，并根據(jù)上述情況個體化調(diào)整患者的用藥時間和劑量。

新型鎮(zhèn)靜藥物如丙泊酚，右美托咪定也在嘗試著用于破傷風(fēng)痙攣的控制方面。在苯二氮卓類藥物、冬眠合劑不能達(dá)到預(yù)期的鎮(zhèn)靜解痙效果時，在其基礎(chǔ)上再給予聯(lián)合新型鎮(zhèn)靜藥物持續(xù)靜脈微量泵入，可以有效減少痙攣發(fā)作頻次。右美托咪定是α2 腎上腺素能受體激動劑,鎮(zhèn)靜兼有鎮(zhèn)痛、抗交感神經(jīng)等多種效應(yīng)[23]。

當(dāng)充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的情況下，仍有難以控制的抽搐時可考慮使用肌松劑[23],但這不應(yīng)該作為常規(guī)使用。有研究顯示，聯(lián)合肌松劑治療時需較短時間應(yīng)用，因長時間應(yīng)用肌松藥物可增加患者病死率，所以應(yīng)用時需注意評估其應(yīng)用必要性及時間[22]。同時還要注意，肌松藥不能開始就使用大劑量，也不能無限增加劑量，遵循個體化，一般從小劑量開始增加、多藥聯(lián)合[24]。肌松藥物中，不經(jīng)肝肺腎代謝的順苯磺酸阿曲庫銨，為強效非去極化肌松劑,它對血流動力學(xué)影響小，對合并肝、腎功能受損的重型，特重型病人也可安全使用。

硫酸鎂也可作為控制肌肉痙攣的輔助用藥，硫酸鎂可影響患者腎上腺素釋放，對心率及血壓控制方面均可獲得比較好效果，能夠使患者支氣管平滑肌放松，改善呼吸困難，還可降低耗氧量，改善通氣情況，硫酸鎂的安全性還是比較高的，有研究顯示其對重癥破傷風(fēng)機械通氣患者的預(yù)后有所改善[25]。

4.5氣道管理：破傷風(fēng)患者的氣道管理尤為重要，保持氣道通暢，盡量采取側(cè)臥位，并將其床頭抬高 30°～45°，同時留置胃管鼻飼飲食防止誤吸導(dǎo)致吸入性肺炎，保證及時清除氣道分泌物。及早行氣管切開有利于氣道通暢和充分氧供[26]。故現(xiàn)今提倡基于病情的早期氣管切開治療。另外，實施早期氣管切開，對呼吸道進行管理，還能有效降低破傷風(fēng)的死亡率[27]。對重型，特重型患者主張早期氣管切開，并在有機械通氣支持條件的監(jiān)護病房治療，以保證鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用的安全性及有效的氣道管理。

4.6自主神經(jīng)功能障礙：破傷風(fēng)相關(guān)性自主神經(jīng)功能障礙也就是所說的自律性不穩(wěn)定如血壓明顯的波動,心動過速,周圍血管收縮,大汗,心動過緩,心 律失常,發(fā)熱,低血壓及高碳酸血癥等[3]，出現(xiàn)以上情況均提示患者預(yù)后不佳。破傷風(fēng)自律性不穩(wěn)定發(fā)病機制到目前未知尚不清楚,可能與去甲腎上腺素以及腎上腺素表達(dá)水平異常有關(guān)[2]。糾正自律性不穩(wěn)定的首要前提便是要得到充分的鎮(zhèn)靜，首選還是阿片類藥物，其他類別還有比如硫酸鎂，α受體和β受體阻滯劑等，也可作為輔助用藥，但常規(guī)不推薦。

4.7其他對癥支持治療：其他治療包括充分能量供應(yīng)，相對安靜的環(huán)境，預(yù)防及治療各種相關(guān)并發(fā)癥。對重癥破傷風(fēng)患者來說，重癥加之該病的頻繁的抽搐，會使機體消耗大量能量、使蛋白脂肪加速分解，很容易現(xiàn)負(fù)氮平衡[28]，所以治療中一定要給予患者足夠的能量供應(yīng)，這是綜合治療步驟中的基礎(chǔ)。破傷風(fēng)患者的營養(yǎng)支持與重癥其他重癥患者相同，首選還是腸內(nèi)營養(yǎng)，胃腸營養(yǎng)過程還需要關(guān)注鎮(zhèn)靜對胃腸道功能的影響。此外，長期臥床導(dǎo)致的壓瘡、下肢深靜脈血栓，頻繁抽搐導(dǎo)致的舌咬傷等問題也需要關(guān)注。

綜上所述，破傷風(fēng)的治療囊括了創(chuàng)面的有效處理以消除厭氧環(huán)境及清除毒素來源，及時早期游離毒素的中和，有效的控制痙攣抽搐，加之嚴(yán)格的氣道管理以及并發(fā)癥的預(yù)防。其中氣道管理是降低死亡風(fēng)險的關(guān)鍵，對于重型，特重型患者主張早期氣管切開并收入有機械通氣支持條件的監(jiān)護病房治療。營養(yǎng)支持及并發(fā)癥的預(yù)防是治療的基礎(chǔ)。