周嘉慧，韋文娥，張力圖

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究部，廣西 南寧 530021)

0 引言

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大最常見的癌癥，也是第二大最常見的癌癥相關(guān)死亡原因[1]。肝轉(zhuǎn)移是CRC 患者最常見的死亡原因[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌的診療率得到了極大的提高，但結(jié)直腸癌特別是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)的預(yù)后依然不能達(dá)到預(yù)期，因此優(yōu)化疾病的診療十分重要。炎癥指標(biāo)如中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、淋巴細(xì)胞、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GPS)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比率(PLR)和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)等已被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的重要因素[3-6]。因此，本研究旨在檢測(cè)CRP 的表達(dá)水平，以期為結(jié)直腸癌的診斷和預(yù)后提供幫助，以達(dá)到更好的臨床診療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析了2013 年10 月至2019 年9 月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科收治的1286 例CRC 患者的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)存在梗阻，穿孔或其他感染疾病。缺失檢驗(yàn)結(jié)果或缺失術(shù)后病理資料以及資料不全者(356 例)；②除了肝轉(zhuǎn)移還存在其他部位轉(zhuǎn)移(239 例)；③I-III 期CRC 沒有手術(shù)治療、CRLM 沒有放化療(199 例)；④失訪(113 例)，最終本研究排除了907 例，共納入379 例進(jìn)行后續(xù)研究。我們從電子病歷中提取了入院當(dāng)天測(cè)得的相關(guān)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以及所選CRC 患者的臨床病理特征的數(shù)據(jù)，包括CRP 的血清水平，癌胚抗原(CEA)，糖類抗原19-9 的腫瘤標(biāo)志物(CA19-9)，年齡，性別，腫瘤位置，分化程度和腫瘤發(fā)展階段(TNM)[7]。隨訪信息由腫瘤醫(yī)院隨訪中心獲得。隨訪的開始時(shí)間是初次診斷CRC 的日期，結(jié)束時(shí)間是2020 年8 月或死亡。這項(xiàng)研究得到廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院地方倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，根據(jù)2008 年赫爾辛基宣言和當(dāng)前醫(yī)院的倫理指南進(jìn)行。所有患者均提供書面知情同意書。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS(版本17.0)和R(版本3.5.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。使用卡方檢驗(yàn)評(píng)估兩組之間的差異。Cox 單變量與多變量分析評(píng)估潛在的預(yù)后因素。Kaplan-Meier 分析和log-rank 檢驗(yàn)用于確定兩組之間的生存曲線差異。使用MedCalc 15.6 繪制受試者工作特征曲線(ROC)并繪制曲線下面積(AUC)[8]。P＜0.05 時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前CRP 與臨床特征間關(guān)系

利用CRP 的正常參考值0-10mg/L 將其分為高低兩組，不同分組特點(diǎn)如下表(表1)。結(jié)果顯示：治療前CRP 與性別，原發(fā)腫瘤位置，治療前CEA、CA19-9 水平，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期顯著相關(guān)(P＜0.05)。

表1 治療前CRP 與結(jié)直腸癌患者臨床特征之間的關(guān)系

2.2 治療前CRP,CEA,CA199 表達(dá)水平對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

單項(xiàng)指標(biāo)的診斷效能分析顯示，CRP、CEA、CA19-9 均展現(xiàn)出了一定的診斷價(jià)值，CRP 結(jié)合CEA 具有最高的診斷效能(AUC=0.822)結(jié)果見表2。

2.3 CRP 水平與OS 關(guān)系

Kaplan-Meier 法分別繪制pCRC 和CRLM 患者的OS 生存函數(shù)曲線(圖1A,1B)，log-rank 檢驗(yàn)生存函數(shù)。結(jié)果顯示：對(duì)于pCRC 和CRLM 患者，K-M 分析和log-rank 檢驗(yàn)均表明，CRP高的患者的OS 較差(P＜0.05)。

2.4 影響長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素

表3 顯示了I-III 期CRC 患者的OS 與各種臨床病理因素之間的相關(guān)性。在單因素分析中，OS 與性別(P=0.031)，腫瘤位置(P=0.001)，分化程度(P=0.024)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)，CEA(P＜0.001)，CA19-9(P＜0.001)，CRP(P＜0.001)，TNM 分期(P＜0.001)有顯著關(guān)系。多因素分析表明，原發(fā)腫瘤位置(HR 0.3233；CI 0.166-0.629；P＜0.001)，CEA(HR 3.2512；95%CI 1.622-6.519；P＜0.001) 和CRP(HR 3.8525；95%CI 2.089-7.179；P＜0.001)是OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

表4 顯示了CRLM 患者OS 與各種臨床病理因素之間的相關(guān)性。在單因素分析中，OS 與CA19-9(P=0.028)，CRP(P＜0.001)有顯著關(guān)系。多因素分析表明，CRP(HR 3.429；95%CI 1.506-7.809；P=0.003)是OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討論

表2 各指標(biāo)及聯(lián)合診斷對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷的ROC 曲線分析結(jié)果

表3 I-III 期CRC 患者的OS 的單因素和多因素COX 回歸分析

結(jié)直腸癌是全球重要的健康問題，每年有180 萬例新增病例和881,000 例死亡病例，約占所有癌癥新增病例和死亡病例的十分之一[1]。在過去20 年中，美國(guó)和日本對(duì)結(jié)直腸癌患者采用多種檢查方法，并盡早干預(yù)疾病，做到了早發(fā)現(xiàn)，早診斷早治療，這有效降低了CRC 的發(fā)生率和相關(guān)死亡率[9]。因此，有效的早期診斷對(duì)患者的預(yù)后具有重要影響。當(dāng)前，CEA 水平被廣泛用作預(yù)后生物標(biāo)志物。然而，該方法在CRC 的診斷中的敏感性和特異性不足。因此新的腫瘤生物標(biāo)記物對(duì)于改善患者的診斷和存活至關(guān)重要。

越來越多的證據(jù)表明癌癥與炎癥有關(guān)[10]。腫瘤通常出現(xiàn)在慢性炎癥部位，而且在腫瘤活檢樣品中可以發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞。此外，最近的研究表明炎癥與癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。這可能是因?yàn)槟[瘤的生長(zhǎng)或浸潤(rùn)可以引起組織炎癥，而炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生又可以促進(jìn)持續(xù)的腫瘤生長(zhǎng)，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。炎性微環(huán)境的形成有利于腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移。一些研究表明，炎癥性微環(huán)境可能是癌癥的第七種征兆[5,6,12]。因此，炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)包括CRC 在內(nèi)的各種癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移[13]。CRP是一種炎性因子。它是由肝細(xì)胞合成的急性期反應(yīng)物。CRP水平升高反映了腫瘤壞死引起的炎癥反應(yīng)[14]。在我們的研究中，CRLM 患者比pCRC 患者的CRP 水平高，支持了這一觀點(diǎn)。

在過去的幾年的研究顯示，CRP 在肝細(xì)胞癌[15]，膽囊癌[16]，胰腺癌[17]，卵巢癌[18]，食道癌[19]和胃癌[20]中具有預(yù)后價(jià)值。為了消除轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響，我們對(duì)于Ⅰ-III 期CRC 患者和CRLM 患者分開討論，結(jié)果顯示CRP 都與OS 獨(dú)立相關(guān)。性別，腫瘤位置，分化程度和CEA 水平與Ⅰ-III 期CRC 患者的OS 獨(dú)立相關(guān)。但是，CRLM 患者的CEA 與OS 之間無顯著關(guān)系。一項(xiàng)研究表明，約55%(271/491)的結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清CEA水平正常[21]。以上證據(jù)表明，與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物相比，基于炎癥的指標(biāo)在早期CRC 和肝轉(zhuǎn)移患者中具有獨(dú)特的預(yù)后能力。

本研究也存在一定局限性：首先，這是一項(xiàng)回顧性的單中心研究。其次，我們的數(shù)列較小，需要納入更多的病例。第三，患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)沒有納入評(píng)估。

綜上所述，炎癥指標(biāo)CRP 可以作為診斷CRLM 的傳統(tǒng)標(biāo)志物的有效補(bǔ)充。在Ⅰ-III 期CRC 患者和CRLM 患者中具有獨(dú)特的預(yù)后價(jià)值。

圖1 基于CRP 表達(dá)水平的OS 生存曲線

表4 CRLM 患者的OS 的單因素和多因素COX 回歸分析