李中會 程昕然 茍鵬 鄢力 冷潔 唐芳 蘇娜 龔春竹

Van Wyk-Grumbach 綜 合 征(Van Wyk-Grumbach syndrome，VWGS)主要表現(xiàn)為圍青春期兒童長期原發(fā)性甲狀腺功能減退(primary hypothyroidism， PH)，未被診斷及正規(guī)治療出現(xiàn)身材矮小、骨齡發(fā)育延遲、青春期假性性早熟(乳房早發(fā)育、陰道不規(guī)則流血、卵巢、睪丸異常增大等)，并出現(xiàn)卵巢囊腫及繼發(fā)垂體瘤樣增生。因患兒出現(xiàn)圍青春期假性性早熟、卵巢囊腫、垂體瘤樣增生癥狀等，容易誤診為兒童垂體微腺瘤、卵巢囊腫等，采取不恰當(dāng)藥物或者手術(shù)治療[1]。本文報道我院近期收治的1例因發(fā)現(xiàn)身高落后2+年，乳房發(fā)育1+年，陰道、流血1+周的女性患兒的診治過程，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)就VWGS的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象、病理生理、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行闡述，目的在于提高對該病的進(jìn)一步的認(rèn)識，減少誤診誤治。

1 臨床資料

1.1 病例 患兒，女，9歲，漢族。起病隱匿，病程2+年。因“發(fā)現(xiàn)身高落后2+年，乳房發(fā)育1+年，陰道流血1+周”入院。7歲時發(fā)現(xiàn)患兒身高明顯落后于同齡同性別兒童，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“生長激素缺乏癥，甲狀腺功能減低癥”，給予生長激素治療8個月，停藥1+年；服用“優(yōu)甲樂”(左甲狀腺素50 μg/片，生產(chǎn)廠家：Merck KGaA，藥品批號:H20140052)治療至今。7歲10個月時無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)乳房進(jìn)行性腫大，局部無紅腫熱痛，伴有乳暈色素沉著及陰毛生長，無腋毛生長。近1年患兒有進(jìn)行性體重增加，無頭痛嘔吐及視力障礙，無多飲多食多尿。入院前1+周，患兒因出現(xiàn)陰道流血就診。當(dāng)?shù)刈訉m附件超聲檢查：雙側(cè)卵巢囊腫，MRI垂體平掃：垂體增大，考慮腺瘤？建議進(jìn)一步外科治療?；純浩綍r食欲低于同齡同性別兒童，有挑食、偏食習(xí)慣，智力及體力同于同齡同性別兒童，否認(rèn)外源性激素接觸及長期進(jìn)食滋補食品史，否認(rèn)骨痛及外傷史，大小便無異常。院查體：HT：110 cm(

1.2 輔助檢查

1.2.1 實驗室檢查：①一般常規(guī)檢查1：血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)99 g/L提示貧血；尿常規(guī)：隱血3+；糞常規(guī)：(-)；②凝血4項：正常；生化：鈣:2.15 mmol/L減低；維生素D：28.85 nmol/L減低；③一般常規(guī)檢查2：INS(胰島素)：6.99 mU/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)：4.4%；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)：185 ng/ml；胰島素樣結(jié)合蛋白3(IGF-BP3)：3.24 μg/ml；癌胚抗原(CEA)：1.8 ng/ml；甲胎蛋白(AFP)：4.5 ng/ml；人絨毛膜促性腺激素(HCG)：4.1 mU/ml。

1.2.2 腎上腺軸檢查:COR皮質(zhì)醇節(jié)律：(8am)4.8 μg/dl；(16pm)1.63 μg/dl；(0am)<1 μg/dl提示正常ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素：16.6 pg/ml。

1.2.3 甲功七項檢查：抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)：>500.0 U/ml；抗甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)：>1 300.0 U/ml；促甲狀腺激素(TSH)：>150 μU/ml；總?cè)饧紫僭彼?TT3)：<3.30 nmol/L；總甲狀腺素(TT4)；6.52 nmol/L；游離三碘甲腺原氨酸(FT3)：0.71 pmol/L；游離甲狀腺素(FT4)：0.76 ng/dl。

1.2.4 性腺軸及生長軸檢查結(jié)果:基礎(chǔ)性激素：黃體生成素(LH)：<0.10 U/L；卵泡刺激素(FSH)：8.47 U/L；雌二醇(E2)：541.20 pmol/L；泌乳素(PRL):65.39 ng/ml;性激素激發(fā)峰值：黃體生成素(LH) :<0.07 mU/ml；卵泡刺激素(FSH):4.96 mU/ml;生長激素激發(fā)峰值：生長激素(GH)：0.47 ng/ml。

1.3 影像學(xué)檢查

1.3.1 骨齡評測(TW3)：6.3歲，實際年齡9歲。見圖1。

1.3.2 盆腔B超檢查子宮附件超聲檢查：子宮大小約6.5 cm×2.6 cm×2.1 cm，內(nèi)膜雙層厚約0.9 cm；雙側(cè)卵巢正常形態(tài)消失，雙側(cè)附件區(qū)查見分隔樣囊性回聲，左側(cè)范圍約4.3 cm×3.7 cm×3.2 cm， 右側(cè)范圍約9.0 cm×5.4 cm×7.0 cm，內(nèi)透聲清，隔及囊壁較薄，周邊可見稀疏點狀血流；盆腔內(nèi)探及游離無回聲區(qū)，深約0.9 cm,透聲差。提示雙側(cè)附件區(qū)分隔樣囊性占位，盆腔少量粘稠積液。見圖2。

圖2 初診子宮卵巢B超；A：雙側(cè)乳腺發(fā)育，左厚1.5 cm，右厚1.8 cm；B：甲狀腺實質(zhì)回聲增粗，右側(cè)葉約1.0 cm×1.1 cm×3.2 cm；C：甲狀腺：左側(cè)葉約1 cm×1 cm×3.5 cm，峽部厚約0.17 cm

1.3.3 MRI垂體平掃：垂體大小約11.6 mm×15 mm×17 mm，垂體前葉體積增大，上緣彭隆明顯，其內(nèi)信號尚均可，內(nèi)見斑片狀弱強化區(qū)，垂體柄及視交叉上抬，鞍區(qū)未見異常，雙側(cè)海綿竇區(qū)未見異常。垂體后葉T1W1高信號存在。松果體前后徑×上下徑約7.3 mm×3 mm,內(nèi)見斑點狀T2W1稍高信號，余所示腦實質(zhì)T2W1信號未見明顯異常。中線結(jié)構(gòu)居中。見圖3。

圖3 初診垂體核磁；A：左側(cè)；B：右側(cè)

1.4 診斷 結(jié)合患兒就診時有身材矮小，骨齡發(fā)育延遲，性早熟(陰毛發(fā)育，乳房發(fā)育，陰道流血)，卵巢異常發(fā)育增大，以及各項實驗室檢查和輔助檢查卵巢囊腫及繼發(fā)垂體瘤樣增生，最后診斷為VWGS。

1.5 治療 給予左旋甲狀腺素鈉片替代治療，定期監(jiān)測各項指標(biāo)。治療3個月后子宮附件超聲檢查：子宮大小約4.1 cm×1.7 cm×1.0 cm，內(nèi)膜隱約可見；左側(cè)卵巢大小約3.1 cm×1.6 cm×1.3 cm，其內(nèi)可見大小約4 mm卵泡；右側(cè)卵巢大小約3.3 cm×1.9 cm×1.6 cm，其內(nèi)可見大小約5 mm卵泡；盆腔內(nèi)未見積液。雙側(cè)卵巢囊腫消失，卵巢體積較前縮小，同時復(fù)查甲狀腺激素及性激素水平恢復(fù)正常。見圖4、5。

圖4 治療3個月子宮B超 圖5 治療3個月右側(cè)卵巢B超

1.6 復(fù)查 治療6個月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查：骨齡：7歲(實際年齡9歲6月)。子宮附件超聲：子宮大小約2.6 cm×2.1 cm×3.1 cm，內(nèi)膜厚約0.2 cm；左側(cè)卵巢大小約3.8 cm×1.2 cm×1.9 cm，其內(nèi)可見大小約4～7 mm卵泡；右側(cè)卵巢大小約3.8 cm×1.5 cm×1.8 cm，其內(nèi)可見大小約3～5 mm卵泡；盆腔內(nèi)未見積液。垂體核磁：出現(xiàn)部分空蝶鞍征象。同時復(fù)查甲狀腺激素及性激素水平恢復(fù)正常。查體：HT：116 cm(

圖6 治療6個月骨齡片 圖7 治療6個月子宮卵巢B超;A:子宮;B:左卵巢;C:右卵巢 圖8 治療6個月垂體核磁

2 討論

2.1 本例患者的總結(jié) 當(dāng)?shù)谺超提示雙側(cè)卵巢囊腫及垂體核磁提示垂體增生，建議患兒進(jìn)一步外科治療。經(jīng)過我院全面檢查后發(fā)現(xiàn)患兒骨齡落后、外周性性早熟、生長激素完全缺乏、甲狀腺功能減退、卵巢囊腫及繼發(fā)垂體瘤樣增生，確診為VWGS，并予相應(yīng)的替代治療、定期隨訪、癥狀消失、避免了不必要的手術(shù)，保護(hù)了患兒的生存質(zhì)量。

Kendle[2]于1905年首次報道了1例9歲女童，其5歲時出現(xiàn)月經(jīng)初潮、乳房發(fā)育、呆小癥，使用甲狀腺素替代治療后，患兒月經(jīng)停止，呆小癥改善；1960年，Van Wyk 和Grumbach首次將此病癥系統(tǒng)性歸納并命名為VWGS[3]。

此后，國外關(guān)于VWGS的報道逐漸增多，但是我國多見報道甲狀腺功能減退致垂體瘤樣增生或合并卵巢囊腫的病例[4,5]，少見診斷為VWGS并進(jìn)行系統(tǒng)性分析的文獻(xiàn)，但國內(nèi)也有了VWGS的相關(guān)報道[6,7]，說明國內(nèi)對此病的認(rèn)識在提高。

2.2 VWGS的臨床表現(xiàn) 不一而論，主要有身材矮小、外周性性早熟(如乳房早發(fā)育、溢乳、陰道流血)、貧血等；實驗室檢查促甲狀腺激素(TSH) 、雌二醇、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)水平升高、 游離T4(FT4)水平下降、黃體生成素(LH)水平很低、性激素激發(fā)試驗提示處于青春前期水平、血清CA125、甲胎蛋白(AFP)水平可出現(xiàn)不同程度增高；影像提示卵巢增大伴多發(fā)囊腫、青春期子宮、骨齡落后、垂體增生、男性可睪丸增大。該兒童有身材矮小、骨齡落后、外周性性早熟、卵巢囊腫及繼發(fā)垂體增生、癥狀典型。

2.3 VWGS病理生理 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜并未完全明確，但普遍認(rèn)為與長期未治療的PH密切相關(guān)。機(jī)體內(nèi)的垂體-卵巢與垂體-甲狀腺軸之間有相互調(diào)節(jié)作用。PH患者相對低水平的甲狀腺激素間接負(fù)反饋引起下丘腦-垂體-性腺軸激活，垂體對促性腺激素釋放激素(GnRH)的敏感性增加，GnRH 可促進(jìn) TSH 的釋放；患者垂體PRL水平顯著上升，而雌二醇、 FT3和 FT4水平顯著下降，患者機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境的改變會影響垂體-甲狀腺軸的功能以及卵巢的性激素分泌和排卵功能[8]；TSH 對FSH 受體有一定的直接作用，TSH 水平升高會激活FSH受體，進(jìn)而刺激子宮、卵巢的發(fā)育，出現(xiàn)陰道流血，并可形成卵巢囊腫[9]。TSH 升高引起繼發(fā)腺垂體細(xì)胞代償性增生；垂體瘤樣增生后壓迫垂體柄，引起PRL釋放抑制因子分泌障礙，導(dǎo)致PRL過度分泌；長期甲狀腺功能減退導(dǎo)致引起反饋性促甲狀腺激素釋放激素(TRH)分泌增加，TRH增加不僅引起促進(jìn)TSH分泌，同時也對PRL分泌具有一定促進(jìn)作用，從而導(dǎo)致PRL水平增高。此外，PRL增高，也常被誤診為垂體PRL腺瘤。

2.4 VWGS鑒別診斷 VWGS兒童X線檢查骨齡落后?；純荷聿陌　⒐驱g落后是VWGS引起假性性早熟與其他病因引起性早熟最具有特征性區(qū)別[10]。這也是甲狀腺激素對骨發(fā)育成熟的直接和間接作用引起的[11]。子宮附件B超可見青春期子宮卵巢及卵泡發(fā)育或卵巢囊腫。

VWGS 引起垂體反應(yīng)性增生需與垂體腺瘤、顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤等鑒別。垂體腺瘤可有局部壞死、囊變、出血，T1WI及T2WI信號不均勻，特別是 T2WI不均勻信號更易出現(xiàn)；腺瘤組織常侵犯并包裹海綿竇；增強掃描見瘤樣組織輕度強化，被病變壓迫的正常垂體組織顯著強化[12]。

2.5 VWGS誤診原因分析 (1)臨床少見，對 VWGS的病理生理認(rèn)識不足是主要原因；(2)對患兒體格檢查不夠全面，常忽略重要體征；(3)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，見PRL和TSH升高、FT3和FT4下降，單純認(rèn)為是PRL大腺瘤造成腺垂體功能低下；忽略PH致TSH升高可能；(4)對各種腺垂體激素相互影響的復(fù)雜變化關(guān)系認(rèn)識不足；(5)對垂體MRI各種占位病變的影像特征認(rèn)識不足；(6)患兒或出現(xiàn)陰道流血，月經(jīng)紊亂，腹部彭隆，經(jīng)B超或CT、MRI發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，單純誤診卵巢惡性囊腫，忽略原發(fā)性卵巢過度刺激綜合征等。

2.6 VWGS的治療及預(yù)后 由于對PH和VWGS的認(rèn)識不足，同時由于卵巢多發(fā)囊腫的形成，常被誤診為卵巢腫瘤。VWGS是由PH引起的一系列病理生理變化，PH對左旋甲狀腺激素片替代治療敏感，一旦確診為VWGS，首選左旋甲狀腺素片替代治療。本例患者經(jīng)過治療，隨著甲狀腺功能的恢復(fù)，繼發(fā)的多囊性增大的卵巢及垂體增生也恢復(fù)正常。因此，正確的診斷和治療可以避免不必要的手術(shù)。PH兒童左旋甲狀腺激素片替代治療劑量約為2.0 μg·kg-1·d-1，從小劑量開始，逐漸加量，根據(jù)癥狀和甲狀腺激素水平調(diào)整劑量，一般需要終身治療[13]。替代治療后，垂體增生、卵巢囊腫縮小的時間不定，文獻(xiàn)報道，一般6個月左右可縮小或恢復(fù)正常[14]。

VWGS的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，在圍青春期很容易被誤診為卵巢腫瘤及垂體腺瘤等，掌握本病的臨床特點有助于避免誤診、誤治、避免醫(yī)療糾紛。提高對VWGS的認(rèn)識，對矮小伴性早熟及并發(fā)卵巢囊腫的患兒應(yīng)注意篩查甲狀腺功能，結(jié)合癥狀及內(nèi)分泌結(jié)果綜合評估判斷。VWGS確診有賴于左旋甲狀腺激素片替代治療的效果，如治療后癥狀改善、卵巢囊腫及垂體增生縮小，則可明確診斷，避免了不必要的藥物或手術(shù)治療。