劉人杰

【摘要】 目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-Endo）聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果及對患者血清CA199、CA724和CEA水平的影響。方法：選取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組43例。對照組給予SP方案治療，觀察組在對照組加用rh-Endo治療，比較兩組近期療效，不良反應(yīng)，血清CA199、CA724和CEA水平及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與生存情況。結(jié)果：觀察組ORR（53.49%）、DCR（79.07%）分別高于對照組的ORR（30.23%）、DCR（58.14%）（P<0.05）;兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組血清CA199、CA724和CEA水平均低于對照組（P<0.05）;觀察組隨訪12～24個月復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率低于對照組，無病生存率、總生存率均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的近遠期效果確切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，減少腫瘤負荷，延長生存期。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑制素 SP方案 胃癌 晚期 CA199 CA724 CEA

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin （rh-Endo） combined with SP regimen in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the serum CA199， CA724 and CEA levels of patients. Method： A total of 86 patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from February 2019 to February 2020 were selected and divided into two groups by random number table， 43 cases in each group. The control group was treated with SP regimen， and the observation group was treated with rh-Endo on the basis of the control group. The short-term efficacy， adverse reactions， serum CA199， CA724 and CEA levels， recurrence， metastasis and survivals of two groups were compared. Result： The ORR （53.49%） and DCR （79.07%） of the observation group were higher than ORR （30.23%） and DCR （58.14%） of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidences of oral mucositis， fatigue， gastrointestinal reaction， leukopenia， neurotoxicity， abnormal electrocardiogram， abnormal liver and kidney function between two groups （P>0.05）. After treatment， the serum CA199， CA724 and CEA levels of the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. Follow-up for 12-24 months， the recurrence or distant metastasis rate of the observation group was lower than that of the control group， and the disease-free survival rate and overall survival rate were higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： rh-Endo combined with SP regimen has a definite short-term and long-term curative effect in the treatment of advanced gastric cancer， it can reduce serum CA199， CA724 and CEA levels， reduce tumor burden， and prolong survival.

[Key words] rh-Endo SP regimen Gastric cancer Advanced CA199 CA724 CEA

First-authors address： Jiamusi Tuberculosis Prevention and Control Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.007

有報告顯示，2018年我國胃癌發(fā)病率（10.60%）、死亡率（13.60%）分別居癌癥發(fā)病和死亡的第3位和第2位[1]。另有數(shù)據(jù)顯示，確診時約70%者已為晚期，喪失手術(shù)機會，5年生存率僅5%～10%[2]。替吉奧（S-1）+順鉑，即SP方案是晚期胃癌的標準化療方案之一，但因腫瘤存在耐藥性，單純的化療效果欠佳[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-Endo）可特異性抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，阻斷腫瘤新生血管生成，誘導(dǎo)其凋亡[4]。糖鏈抗原199（CA199）、癌抗原724（CA724）與癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物水平與晚期胃癌的腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可用于輔助評估治療效果及預(yù)后[5]。本文探討rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果及對患者血清CA199、CA724和CEA水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月-2020年2月本院收治的86例晚期胃癌患者作為研究對象。（1）納入標準：①經(jīng)病理組織學(xué)確診，且診斷符合《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》標準[6];②TNM分期為ⅢB～Ⅳ期;③初診，卡氏評分>60分，且預(yù)計生存時間≥3個月;④入組前6周內(nèi)左室射血分數(shù)≥50%。（2）排除標準：①已全身廣泛轉(zhuǎn)移;②有全身衰竭癥狀;③嚴重肝腎功能障礙。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組43例?；颊咧楸狙芯坎⒑炇鹬橥鈺狙芯恳呀?jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予SP方案治療：順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H53021741，規(guī)格：6 mL︰30 mg）60 mg/m2，靜脈滴注，第1天。S-1（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100150，規(guī)格：20 mg）劑量視患者體表面積（BSA）決定，BSA<1.25 m2，80 mg/d;1.25 m2≤BSA<1.50 m2，100 mg/d;BSA≥1.50 m2，120 mg/d，分早晚兩次餐后口服，第1～14天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用rh-Endo（生產(chǎn)廠家：山東先聲生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支），15 mg/d，靜脈滴注，第1～14天。兩組均以21 d為一個治療周期，均連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）近期療效評定：治療4個周期后，參照實體瘤療效評價標準（RECIST） 1.1[7]評估，完全緩解（CR）為腫瘤完全消失維持≥4周;部分緩解（PR）為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%維持≥4周;疾病穩(wěn)定（SD）為病變兩徑乘積有縮小但未達PR或有增加未達PD;疾病進展（PD）為病變兩徑乘積增加≥25%?？陀^有效率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)記錄：化療期間，記錄口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常等發(fā)生情況。（3）血清CA199、CA724和CEA水平測定：治療前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用TC9080型全自動生化分析儀（江西特康科技有限公司，贛械注準20162400044），以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購于北京健安生物科技有限公司，國械注準20203400111）檢測。（4）生存情況隨訪：每2周電話隨訪一次，每3個月門診復(fù)查CT一次，隨訪12～24個月，記錄無病生存、總生存率，其中無病生存為隨訪期間未發(fā)生腫瘤惡化、死亡?？偵鏋殡S訪期間未死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男27例，女16例;年齡39～72歲，平均（67.47±5.41）歲;TNM分期：ⅢB期18例，Ⅳ期25例;分化程度：中高分化26例，低分化17例;Lauren分型：腸型24例，彌漫型14例，混合型5例。對照組，男28例，女15例;年齡39～71歲，平均（67.53±5.43）歲;TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期24例;分化程度：中高分化25例，低分化18例;Lauren分型：腸型25例，彌漫型13例，混合型5例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后血清CA199、CA724和CEA水平比較 治療前，兩組血清CA199、CA724和CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清CA199、CA724和CEA水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組隨訪12～24個月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況比較 觀察組復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率低于對照組，無病生存率、總生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

胃癌為常見的惡性腫瘤，發(fā)病與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高密度脂蛋白、飲食不規(guī)律、上消化道疾病史、腫瘤家族史及慢性感染等相關(guān)[8-11]。早期胃癌常無特異的癥狀，在病情進展下可出現(xiàn)類似胃炎、潰瘍病的癥狀，確診時大多已晚期[12]。SP方案化療為不可根治的晚期胃癌的基礎(chǔ)治療手段之一，其中順鉑具有細胞毒性，可抑制腫瘤細胞DNA合成，并可損傷其細胞膜結(jié)構(gòu)，促進其凋亡;S-1為氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，可維持較高的血藥濃度，提高抗癌活性[13]。SP方案化療可一定程度上延長生存期，但單純化療的5年生存率不高，而癌細胞出現(xiàn)增殖、轉(zhuǎn)移為化療失敗的重要原因。

已有大量研究證實，實體瘤存活、生長有賴于血管生成，及其通過灌注形式為腫瘤細胞提供的營養(yǎng)供給，故而認為新生血管為腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而抗腫瘤血管新生則能夠限制癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移[14-15]。rh-Endo為重組人血管內(nèi)皮抑制劑，可特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞，抑制其遷移，誘導(dǎo)其凋亡，同時，rh-Endo能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達，拮抗內(nèi)皮細胞產(chǎn)生蛋白水解酶，有效抑制腫瘤新生血管，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[16]。本研究中，觀察組ORR（53.49%）、DCR（79.07%）均高于對照組的ORR（30.23%）、DCR（58.14%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組口腔黏膜炎、乏力、消化道反應(yīng)、白細胞減少、神經(jīng)毒性、心電圖異常、肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），與楊景茹等[17]的研究結(jié)果一致，均提示相較于單純SP方案治療，rh-Endo聯(lián)合SP方案的近期療效更優(yōu)，且并未增加毒性，患者耐受性較好。分析原因是：rh-Endo可調(diào)節(jié)腫瘤細胞內(nèi)血流，減小腫瘤細胞間質(zhì)的壓力，其有助于促進SP化療方案藥物均勻滲透于腫瘤內(nèi)部，更有效地殺滅腫瘤細胞，協(xié)同增強抗腫瘤效應(yīng)。

CA199、CA724和CEA等為腫瘤標志物，屬于腫瘤相關(guān)抗原，與腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，可用于輔助評估隱性或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶[18]。鐘蘭等[19]的研究證實，腫瘤大小≥5 cm2，TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清CA199、CA724和CEA水平均高于腫瘤大小<5 cm2的TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期者。張蕾等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清CA199、CA724和CEA水平與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃壁浸潤深度有關(guān)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤越深，CA199、CA724和CEA水平越高。本研究中，治療后，觀察組血清CA199、CA724和CEA水平均低于對照組（P<0.05）。分析原因：rh-Endo聯(lián)合SP方案協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)更理想，可進一步減少腫瘤負荷，減弱腫瘤細胞的遷移、侵襲能力，因此血清CA199、CA724和CEA水平下降更顯著。本研究觀察組隨訪12～24個月復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率低于對照組，無病生存率、總生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示rh-Endo聯(lián)合SP方案可延長晚期胃癌患者生存期。

綜上所述，rh-Endo聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的近遠效果確切，可降低血清CA199、CA724和CEA水平，減少腫瘤負荷，延長生存期。

參考文獻

[1] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]黃世芬，楊景茹，燕冰雪，等.恩度聯(lián)合改良FOLFOX方案對晚期胃癌的療效和安全性[J].蘭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2020，46（4）：51-57.

[3]楊煒，張喆.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對比替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的系統(tǒng)評價[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（15）：2150-2152.

[4]王嫻，熊盾，何興瑞.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌合并惡性腹腔積液的療效及安全性分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（6）：605-607.

[5]馬驥，徐芳.益氣解毒法聯(lián)合FOLFOX4方案對老年胃癌近期療效及對胃蛋白酶原、T淋巴細胞亞群、CA-724、CA-199和CEA水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（21）：5231-5234.

[6]國家衛(wèi)生健康委員會.胃癌診療規(guī)范（2018年版）[J/OL].中華消化病與影像雜志（電子版），2019，9（3）：118-144.

[7] Eisenhauer E A，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[8]魏鑼沛，李霓，王剛，等.身體測量指標與胃癌發(fā)病風險的流行病學(xué)研究進展[J].中華流行病學(xué)雜志，2019，40（11）：1481-1486.

[9]沙宇婷，王雪威，王寶華.中國南方胃癌危險因素病例-對照研究Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志，2020，27（15）：1269-1276.

[10]任波.漢族與藏族胃癌發(fā)病率及危險因素分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，35（5）：465-466.

[11] Yusefi A R，Bagheri Lankarani K，Bastani P，et al.Risk Factors for Gastric Cancer：A Systematic Review[J].Asian Pac J Cancer Prev，2018，19（3）：591-603.

[12]梁健平，黃國爭，楊良轉(zhuǎn)，等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧對晚期胃癌血清腫瘤標志物水平及預(yù)后的影響[J].安徽醫(yī)藥，2020，24（11）：2299-2302.

[13]李月麗，劉軍良.替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2019，26（8）：971-973.

[14]馮品，范文靜，劉鐳，等.重組人信號素3A抑制胃癌血管生成及其機制[J].解剖學(xué)報，2020，51（2）：220-227.

[15]王玉軍，韓小兵，陳克河，等.貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療對ⅢB～Ⅳ期胃癌癌胚抗原和糖類抗原199水平的影響[J].西北藥學(xué)雜志，2020，35（2）：267-272.

[16]吳建亮，徐怡，郝朋朋，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合多西他賽及卡鉑治療中晚期胃癌的效果及對患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長因子水平的影響[J].中國醫(yī)藥，2018，13（1）：88-91.

[17]楊景茹，蘇飛，令曉玲，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2020，34（7）：735-738.

[18]陰麗慧.CEA、AFP、CA199、CA242、CA724對胃癌診斷及預(yù)后的評估價值[J].河北醫(yī)藥，2020，42（9）：1348-1350.

[19]鐘蘭，劉夢瓊，吳華，等.胃癌患者血清CA125、CA724、CEA、CA199水平的表達及與臨床病理特征的關(guān)系研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2018，18（18）：3550-3553.

[20]張蕾，薛永飛，冀葉，等.胃癌血清腫瘤標志物和HER2表達的臨床意義[J].實用腫瘤雜志，2019，34（1）：61-65.

（收稿日期：2021-05-26） （本文編輯：程旭然）