謝煌烈，韓鵬宇，鄭朝陽(yáng)，朱偉，陶文祥，王恒坤

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

非瓣膜性心房顫動(dòng)系臨床上常見(jiàn)的心律失常疾病，與多種疾病密切相關(guān)。腦卒中及血栓栓塞是其主要的危害之一，而抗栓藥物的干預(yù)常增加患者，特別是高齡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究從實(shí)際臨床用藥出發(fā)，采用回顧性研究，得出早期識(shí)別房顫并行抗栓治療在預(yù)防血栓栓塞方面具有重要意義；抗栓首選新型口服抗凝藥物或者華法林，但需注意消化道出血風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)高齡房顫患者，抗凝更需個(gè)體化。

本研究局限性：

本研究數(shù)據(jù)均來(lái)源于廣東省中醫(yī)院，屬于三級(jí)甲等醫(yī)院?jiǎn)沃行臄?shù)據(jù)，存在選擇偏倚。本次研究隨訪時(shí)間較短，今后仍需對(duì)多中心及大樣本研究人群進(jìn)行調(diào)查和長(zhǎng)期隨訪。

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常疾病，與多種心血管疾病如高血壓、心力衰竭相關(guān)，并帶來(lái)嚴(yán)重社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2010年，世界房顫患者總數(shù)達(dá)3 350萬(wàn)人，男女比例約1.6［2］。最新報(bào)道指出，房顫發(fā)病及流行率將在未來(lái)30年內(nèi)持續(xù)增加，成為最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一［3］。隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)一步加劇，老年房顫發(fā)病率高、抗栓治療不足更為突出。新近一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)東北地區(qū)房顫人群的研究發(fā)現(xiàn)：在70～80歲人群中，房顫患病率為7.3%～13.7%，是60～69歲人群的6倍；高達(dá)90.2%的房顫患者需抗凝治療，但實(shí)際接受治療僅4.1%［4］。宋文豪等［5］通過(guò)對(duì)315例非瓣膜性房顫（NVAF）患者抗凝治療分析，發(fā)現(xiàn)NVAF住院患者的抗凝治療與指南推薦有一定的差距，并建議嚴(yán)格按危險(xiǎn)分層加強(qiáng)抗凝藥物使用。本文通過(guò)收集354例NVAF住院患者臨床資料，對(duì)各抗栓方案有效性及安全性、各年齡段用藥方案及1年內(nèi)房顫相關(guān)終點(diǎn)事件進(jìn)行分析，以期為臨床NVAF治療提供更為客觀的依據(jù)或建議。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1—10月，于廣東省中醫(yī)院心血管科住院的NVAF患者354例為研究對(duì)象。其中男178例，女176例；年齡35～97歲，平均年齡（74.7±0.6）歲；吸煙（≥1支/d，并且連續(xù)吸煙＞1年，入選本研究時(shí)仍在吸煙或戒煙時(shí)間不足1年）96例，嗜酒29例（≥1次/周，連續(xù)飲酒＞1年，入選本研究時(shí)仍在飲酒）；高血壓251例，冠心病154例，心力衰竭238例，糖尿病119例，腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）共103例，高脂血癥90例，甲狀腺功能亢進(jìn)癥23例，甲狀腺功能減退癥10例，慢性阻塞性肺疾病27例，阻塞性睡眠呼吸暫停6例，肥厚型心肌病5例，擴(kuò)張型心肌病16例。本研究通過(guò)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：YE2019-143-01），患者均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）房顫管理指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖記錄到的圖形表現(xiàn)：（1）絕對(duì)不規(guī)則R-R間期；（2）無(wú)明顯的P波，代之以f波；（3）心房周期改變；（4）經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)不合并風(fēng)濕性左房室瓣病變、機(jī)械瓣或生物瓣、左房室瓣修復(fù)或置換術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）瓣膜性房顫患者；（2）缺失本院心電圖或Holter、心臟彩超，并拒絕檢查者；（3）資料記錄、審查、核對(duì)過(guò)程中存在明顯錯(cuò)誤或缺失，無(wú)法聯(lián)系到個(gè)人進(jìn)行核對(duì)或補(bǔ)充致信息不全者。以上3項(xiàng)滿足1項(xiàng)即排除。

1.3 基本情況 年齡＜65歲60例，年齡65～75歲92例，年齡＞75歲202例；無(wú)抗栓組42例、阿司匹林組21例、氯吡格雷組51例、聯(lián)合組（阿司匹林+氯吡格雷）25例、華法林組49例、利伐沙班組89例、達(dá)比加群組77例，用藥：阿司匹林100 mg/d口服，氯吡格雷75 mg/d口服（波立維，75 mg/片，賽諾菲制藥有限公司），華法林由起始劑量1.25 mg/d開(kāi)始服用（2.5 mg/片，齊魯制藥），定期據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量。利伐沙班10 mg/d口服（拜瑞妥，10 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），達(dá)比加群110 mg 2次/d口服（泰畢全，110 mg/片，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）。

1.4 方法 收集研究對(duì)象基本臨床資料（性別、年齡、診斷、相關(guān)臨床生化指標(biāo)）。采用美國(guó)羅氏C702分析儀檢測(cè)肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血脂等相關(guān)指標(biāo)，希森美康CS5100凝血分析儀檢測(cè)INR；記錄抗栓藥物具體名稱(chēng)、規(guī)格、服藥劑量等關(guān)鍵信息；采用電話或患者返院隨訪方式，以出院后第1天服藥為隨訪起始時(shí)間，記錄服藥1年內(nèi)總血栓栓塞及出血事件、全因死亡及再入院等情況。

1.5 相關(guān)評(píng)分 采用卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc評(píng)分）對(duì)NVAF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括：充血性心力衰竭/左心室功能障礙（1分），年齡≥75歲（2分），高血壓（1分），糖尿?。?分），卒中/TIA/血栓栓塞史（2分），血管疾病（1分），65～74歲（1分），女性（1分），最高9分。分低、中、高危3個(gè)等級(jí)，高危（≥2分）需進(jìn)行抗凝治療，中危（1分）口服抗凝藥物或者抗血小板藥物治療，低危（0分）不需抗栓治療。采用出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED評(píng)分）對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括：未控制的高血壓（1分），肝或腎功能異常（各1分），腦卒中（1分），出血病史或出血傾向（1分），INR波動(dòng)（1分），年齡≥65歲（1分），藥物或嗜酒（各1分），最高9分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)連續(xù)變量資料是否符合正態(tài)分布，Levene's法檢驗(yàn)兩組變量是否具備方差齊性；符合方差齊性及正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布或方差齊性的計(jì)量資料，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 不同組間性別、年齡、房顫類(lèi)型、冠心病、cTnT、HAS-BLED評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，聯(lián)合組男性占比高于無(wú)抗栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；華法林組年齡小于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；利伐沙班組陣發(fā)性房顫占比低于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無(wú)抗栓組、華法林組冠心病占比低于氯吡格雷組、聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組冠心病占比高于利伐沙班組、達(dá)比加群組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組cTnT水平高于無(wú)抗栓組、阿司匹林組、氯吡格雷組、華法林組、利伐沙班組、達(dá)比加群組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氯吡格雷組HAS-BLED評(píng)分高于達(dá)比加群組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同組間腦卒中/TIA占比、心力衰竭占比、高血壓占比、糖尿病占比、高脂血癥占比、CHA2DS2-VASc評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 不同抗栓方案間非瓣膜性心房顫動(dòng)患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data of nonvalvular AF patients treated with different antithrombotic therapies

2.2 不同抗栓方案有效性比較 總血栓栓塞事件21例，其中無(wú)抗栓組6例（腦卒中4例，下肢靜脈栓塞2例）；阿司匹林組3例，均為腦卒中。兩組均占14.3%。氯吡格雷組4例（腦卒中3例，股淺動(dòng)脈栓塞1例），占7.8%；聯(lián)合組2例均為腦卒中，占8.0%；華法林組、利伐沙班組、達(dá)比加群組均為2例，其中非中樞性栓塞各1例，分別為急性肺栓塞、左下肢脛前動(dòng)脈不全閉塞、左心耳血栓形成，分別占4.1%、2.2%、2.6%。不同抗栓方案治療1年內(nèi)總血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.404，P=0.054），全因死亡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.925，P=0.128）。

2.3 不同抗栓方案安全性比較 總出血事件42例，其中無(wú)抗栓組7例（腦出血1例，消化道出血3例，皮下瘀斑1例，咯血1例，胸腔出血1例），占16.7%。阿司匹林組1例為胃潰瘍出血并輸血，占4.8%。氯吡格雷組14例（腦出血1例，消化道出血6例，皮下瘀斑4例，眼結(jié)膜出血2例，反復(fù)術(shù)口滲血1例），占比最高為27.5%。聯(lián)合組1例為胃及十二指腸潰瘍出血，占4.0%。華法林組3例（皮下瘀斑1例，牙齦出血1例，腹膜后血腫1例），占6.1%。利伐沙班組9例（消化道出血5例，皮下瘀斑1例，右眼結(jié)膜出血及尿血1例，眼底出血1例，鼻出血1例），占7.8%。達(dá)比加群組7例（消化道出血2例，皮下瘀斑3例，咯血1例，反復(fù)泌尿道出血1例），占9.1%。不同抗栓方案治療1年內(nèi)總出血事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.420，P=0.019）；各組再入院發(fā)生率〔無(wú)抗栓組18例（42.9%）、阿司匹林組9例（42.9%）、氯吡格雷組32例（62.7%）、聯(lián)合組11例（44.0%）、華法林組30例（61.2%）、利伐沙班組43例（48.3）、達(dá)比加群39例（50.6%）〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.266，P=0.297）。

2.4 各年齡分段用藥方案及終點(diǎn)事件比較 不同年齡段患者的用藥方案、總血栓栓塞事件、全因死亡、總出血事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡段患者再入院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 各年齡組用藥方案及1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Efficacy and incidence of endpoint events within one-year followup in nonvalvular AF patients treated with different antithrombotic therapies by age group

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)房顫患病率約為0.77%，男女比例約為1.3［7］。本研究男女比例約為1.0，基本與上述調(diào)查結(jié)果相符，平均年齡為（74.7±0.6）歲，房顫類(lèi)型中以陣發(fā)性和永久性房顫所占比例最大，分別為54.5%和31.9%。合并疾病方面，高血壓所占比例70.9%、心力衰竭所占比例67.2%，分別排第一和第二位，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致［8］。說(shuō)明高血壓和心力衰竭均是房顫的重要危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)推薦共識(shí)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議——2018》一致［9］，也和歐洲相關(guān)指南相符［10］。無(wú)抗栓組冠心病患者共11例（占比超過(guò)1/4）未服用抗血小板藥物。可能是因?yàn)椴糠只颊邔?duì)于疾病的認(rèn)識(shí)不到位，服藥依從性差；也可能與本研究觀察的時(shí)間較短相關(guān)。聯(lián)合組男性占比高于無(wú)抗栓組，與聯(lián)合組多合并冠心病、且男性居多相關(guān)。卒中是房顫最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，具有高致殘率、高致死率等特點(diǎn)。本研究房顫合并腦卒中/TIA比例為29.1%，平均年齡為74歲。據(jù)報(bào)道平均年齡70歲患者腦卒中發(fā)生率約為5.3%，說(shuō)明隨著年齡的增長(zhǎng)，卒中發(fā)生率可能成倍增加，需引起臨床高度重視。近幾年，隨著房顫相關(guān)研究的深入開(kāi)展，新的臨床預(yù)測(cè)卒中指標(biāo)得到關(guān)注，如超敏肌鈣蛋白［11］。相關(guān)學(xué)者提出年齡、生物標(biāo)記物、臨床病史（ABC）評(píng)分也可用于房顫卒中的臨床預(yù)測(cè)［12］。

房顫是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期房顫識(shí)別及抗凝藥物干預(yù)在房顫防治及改善卒中預(yù)后方面顯得尤為重要。本研究對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分患者進(jìn)行抗凝治療，約占60.7%，與2014年全球抗凝注冊(cè)研究中中國(guó)亞組基線數(shù)據(jù)（59%）基本持平，但仍然低于歐洲［13］。因各地區(qū)房顫抗凝比例存在較大差異，故我國(guó)房顫抗凝覆蓋率仍需提高。華法林使用率占抗栓藥物15.7%，老年房顫使用率達(dá)11.9%，但均低于利伐沙班及達(dá)比加群。長(zhǎng)期以來(lái)華法林作為一線抗凝藥物在房顫防治中的價(jià)值已得到認(rèn)可，但服藥需定期監(jiān)測(cè)INR，且該指標(biāo)受多種因素影響，對(duì)患者服藥依從性要求較高。而新型口服抗凝藥物（NOAC）的問(wèn)世，為規(guī)范抗凝提供了更多選擇，一定程度上提高了房顫抗凝治療的覆蓋率。

對(duì)各抗栓方案有效性及安全性對(duì)比發(fā)現(xiàn)，無(wú)抗栓組及阿司匹林組1年內(nèi)血栓栓塞事件發(fā)生率最高，均占14.3%，兩組缺血性腦卒中發(fā)生率分別占本組9.5%和14.3%。說(shuō)明無(wú)抗栓組發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，全因死亡率也偏高，一定程度上反映出房顫早期識(shí)別和干預(yù)意識(shí)不足；阿司匹林組3例均為缺血性腦卒中，可見(jiàn)單用抗血小板藥物也不能很好對(duì)房顫導(dǎo)致的血栓進(jìn)行有效干預(yù)。相比之下，口服抗凝藥物組平均血栓發(fā)生率（2.9%）低于抗血小板組（10.1%），說(shuō)明口服抗凝藥物治療效果優(yōu)于抗血小板藥物。相比利伐沙班及達(dá)比加群，華法林血栓栓塞事件發(fā)生率較高，可能與患者服藥物依從性差或抗凝劑量未及時(shí)調(diào)整相關(guān)；在預(yù)防出血方面，值得注意的是無(wú)抗栓組出血比例高達(dá)16.7%，原因可能為本組患者超過(guò)一半為高齡患者，且大部分患者合并高血壓、心力衰竭等基礎(chǔ)疾病。一定程度上增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)抗栓或單用抗血小板藥物均不能有效防止出血，抗血小板組平均出血發(fā)生率（12.1%）高于抗凝組（8.4%）。利伐沙班及達(dá)比加群在預(yù)防出血方面均未優(yōu)于華法林，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符［14］，兩者消化道出血發(fā)生率均高于華法林。綜上所述，對(duì)NVAF早期識(shí)別，及時(shí)診斷評(píng)估，盡早抗栓治療對(duì)于預(yù)防缺血性卒中具有重要意義；抗栓方面首選抗凝藥物，有條件可選擇NOAC，臨床醫(yī)師需重點(diǎn)關(guān)注其消化道出血情況。

隨著年齡增長(zhǎng)，房顫發(fā)生率逐年增加。本研究高齡患者（＞75歲）所占比例57.1%，僅59%患者應(yīng)用抗凝藥物治療，仍有10.9%患者未行抗栓治療，遠(yuǎn)低于相關(guān)建議［15］。2017年國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)高齡房顫的專(zhuān)家共識(shí)《75歲以上老年抗栓治療專(zhuān)家共識(shí)》［16］中建議高齡患者使用華法林抗凝INR目標(biāo)值需控制在1.6～2.5，這意味著過(guò)高的INR降低到目標(biāo)治療窗需要的時(shí)間更長(zhǎng)，使用藥過(guò)程中可能發(fā)生房顫相關(guān)心血管事件的概率趨于更高，一定程度上限制了華法林在高齡房顫患者中的使用。本研究高齡組華法林使用率均低于同組利伐沙班及達(dá)比加群，與上述情況吻合。仍有30.2%高齡患者選擇抗血小板代替抗凝治療，但其對(duì)降低卒中風(fēng)險(xiǎn)作用有限［17］。

值得注意的是，利伐沙班及達(dá)比加群組別1年內(nèi)發(fā)生5例消化道出血且年齡均＞80歲。其中有1例88歲男性患者，合并慢性心力衰竭、高血壓、慢性腎功能不全病史，規(guī)律服用達(dá)比加群110 mg 2次/d，1年內(nèi)發(fā)生消化道嚴(yán)重出血事件。入院時(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分：4分，HAS-BLED評(píng)分：2分，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）：32.63 ml·min-1·（1.73m2）-1。本例患者使用低劑量NOAC，且HAS-BLED評(píng)分未達(dá)高危出血水平，但仍然出現(xiàn)上消化道嚴(yán)重出血。從本研究調(diào)查結(jié)果來(lái)看，＞75歲患者在房顫相關(guān)終點(diǎn)事件的比例最高。目前針對(duì)高齡房顫腎功能?chē)?yán)重不全或者透析患者抗凝藥物推薦使用證據(jù)依然存在不足［10］，而對(duì)于不同NOAC或者同種藥物不同劑量抗凝方面仍缺乏大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn)，給臨床藥物精準(zhǔn)治療帶來(lái)難度?；诖耍P者認(rèn)為，重視高齡房顫患者合并癥的防控，建立完善的診療機(jī)制，施行個(gè)體化治療，將是下一步臨床工作的重點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：謝煌烈、韓鵬宇進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施，撰寫(xiě)論文；陶文祥、王恒坤進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估及資料收集；鄭朝陽(yáng)、朱偉進(jìn)行質(zhì)量控制與審校；鄭朝陽(yáng)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。