龍浪，羅鋒*，王力，鄢國清

免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中被證實具有抗腫瘤活性，其作用機制為通過激活機體自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)。目前應(yīng)用比較廣泛的免疫檢查點抑制劑主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑。Atezolizumab是一種人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合，減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號，從而增強T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫［1］。

免疫檢查點抑制劑在激活自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會產(chǎn)生一系列毒副作用，有些甚至是致命的，稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE），主要涉及腸道、皮膚、內(nèi)分泌腺、肝臟和肺，也包括免疫相關(guān)性心肌炎［2］。免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)生率小于1%，死亡率卻高達(dá)39.7%［3］。因此，有必要提高對這一罕見并發(fā)癥的認(rèn)識，以便早期發(fā)現(xiàn)，及時治療。本文報道1例轉(zhuǎn)移性B3型胸腺瘤患者使用Atezolizumab后出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，以期提高臨床診治水平。

1 病例簡介

患者，女，35歲，2010年7月因“氣促”就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院，行胸部計算機斷層掃描（CT）示：前上縱隔不規(guī)則軟組織腫塊影，包繞相鄰大血管，左側(cè)胸膜明顯增厚。縱隔腫塊穿刺活檢證實為AB型胸腺瘤?；颊哂?010年12月行縱隔腫瘤+胸膜轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查提示AB型胸腺瘤。術(shù)后患者規(guī)律復(fù)查，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2018年3月患者因左側(cè)腰部疼痛入院行胸腹部CT示：左側(cè)胸壁見軟組織密度腫塊，左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)膈肌抬高。2018年5月行左側(cè)胸膜結(jié)節(jié)+部分心包+部分膈肌+胸壁腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查提示B3型胸腺瘤（見圖1），免疫組化示：腫瘤細(xì)胞PD-L1（+，＞80%）（見圖2）?；颊吣[瘤病灶切除完整，術(shù)后無可評估病灶，于2018-08-28、2018-09-18在外院接受單藥Atezolizumab（1 200 mg，每3周1次）輔助治療。在接受第二周期Atezolizumab治療結(jié)束后第3天，患者出現(xiàn)胸悶伴乏力就診于本院，實驗室檢查顯示肌酸激酶（CK）水平顯著升高2 251 U/L（參考范圍20～140 U/L），肌鈣蛋白T 292.6 ng/L（參考范圍＜0.02 ng/L），腦鈉肽（BNP）168 ng/L（參考范圍0～88 ng/L），肌紅蛋白901.5 ng/ml（＜58 ng/ml），肌酸激酶同工酶（CK-MB）59.67 ng/ml（參考范圍＜2.88 ng/ml），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）56 U/L（參考范圍＜40 U/L）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶82 U/L（參考范圍＜35 U/L）。自身免疫性肝炎抗體、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒檢測均為陰性，心電圖、超聲心動圖及甲狀腺功能未見明顯異常，心臟磁共振（MRI）：左心室心肌T2信號稍增高，心肌輕度水腫（見圖3）?；颊弑辉\斷為急性免疫相關(guān)性心肌炎，給予甲潑尼龍80 mg/d（第1～3天），40 mg/d（第4～7天），實驗室檢查提示肌鈣蛋白T呈現(xiàn)下降趨勢（見表1）。請心內(nèi)科會診后，轉(zhuǎn)入心內(nèi)科繼續(xù)就診，給予酒石酸美托洛爾控制心率，輔酶Q 10片及鹽酸曲美他嗪片營養(yǎng)心肌，并停用激素。在停用激素的4 d中，患者臨床癥狀不斷惡化，出現(xiàn)陣發(fā)性心悸伴乏力、頸部無力、四肢肌肉酸痛、心肌酶學(xué)持續(xù)上升，再次給予甲潑尼龍80 mg/d，2 d，并行多學(xué)科討論（MDT），考慮免疫相關(guān)性心肌炎合并肌無力征象，建議行激素治療，同時完善乙酰膽堿受體抗體，特異性肌炎抗體檢查，給予地塞米松20 mg/d（第1～3天），15 mg/d（第4～6天），12.5 mg/d（第7～9天），并逐漸減量。經(jīng)激素治療后患者心肌酶學(xué)指標(biāo)有所改善，臨床癥狀改善不明顯，全身無力癥狀持續(xù)存在，乙酰膽堿受體抗體陽性，特異性肌炎抗體全陰性。聯(lián)合心內(nèi)科、腫瘤科及神經(jīng)內(nèi)科行第二次MDT討論，考慮患者重癥肌無力診斷明確，給予溴吡斯的明40 mg，3次/d，甲潑尼龍40 mg/d（2～4周逐漸減量），加用免疫抑制劑硫唑嘌呤50 mg，1次/d，丙種球蛋白20 mg/d，治療5 d，并行血漿置換?；颊甙Y狀明顯好轉(zhuǎn)，心肌酶學(xué)逐漸下降，隨后6周內(nèi)，患者逐漸停用激素及免疫抑制劑，長期口服溴吡斯的明45 mg，4次/d，心肌酶學(xué)未再反彈，癥狀好轉(zhuǎn)。在免疫相關(guān)不良事件后1年，患者復(fù)查胸腹部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，心電圖、心臟彩超、心肌酶學(xué)未見異常。

圖1 病理診斷為B3型胸腺瘤（HE染色，×200）Figure 1 Pathological diagnosis of type B3 thymoma

圖2 免疫組化示腫瘤細(xì)胞PD-L1（+，＞80%）Figure 2 Immunohistochemistry shows PD-L1 on tumor cells

圖3 心臟MRI提示左心室心肌輕度水腫Figure 3 Cardiac MRI reveals mild left ventricular myocardial edema

表1 治療過程中肌鈣蛋白T的變化Table 1 The changes of troponin T during treatment

2 討論

免疫檢查點抑制劑是一種有效的抗腫瘤手段，然而在應(yīng)用的過程中也出現(xiàn)了一些獨特的irAE。目前，很多關(guān)于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗沒有對心臟參數(shù)和肌鈣蛋白的水平進行常規(guī)監(jiān)測。因此，與免疫檢查點抑制劑相關(guān)的心臟毒性在真實世界中的發(fā)生率還不得而知。MAHMOOD等［4］在觀察了散發(fā)的免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的病例后，創(chuàng)建了一個多中心的研究來觀察免疫相關(guān)性心肌炎的特點。作者于2013年11月—2017年7月收集了35例免疫檢查點抑制劑相關(guān)性心肌炎患者，免疫相關(guān)性心肌炎的患病率為1.14%，中位發(fā)病時間在第一次使用免疫檢查點抑制劑后的34 d（21 d，75 d），其中71%為男性患者，年齡為（65±13）歲，54%的患者未合并其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，同時觀察到免疫相關(guān)性心肌炎在免疫聯(lián)合治療或合并糖尿病的患者中更常見。

免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)病機制目前尚不清楚，潛在的機制可能是過度激活的自身免疫細(xì)胞侵入心肌組織導(dǎo)致連續(xù)的自我攻擊。CHEN等［5］報道1例使用Nivolumab治療B3型胸腺瘤后出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，心肌活檢示廣泛的心肌細(xì)胞損傷、T淋巴細(xì)胞浸潤，PD-L1在受損的心肌細(xì)胞高表達(dá)。在動物實驗小鼠模型中觀察到T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的心肌炎，心肌細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)上調(diào)，這可能是一種保護機制，限制免疫介導(dǎo)的心肌損害，然而這種保護機制可能會被抗PD-L1抗體抵消，導(dǎo)致免疫相關(guān)性心肌炎［6］。MATSON等［7］報道了1例Nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致免疫相關(guān)性心肌炎，對心肌浸潤的T淋巴細(xì)胞進行克隆性分析，發(fā)現(xiàn)與腫瘤中浸潤的T淋巴細(xì)胞完全相同。推測心肌細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間具有相似的靶抗原，免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤的同時引起免疫相關(guān)性心肌炎。

免疫相關(guān)性心肌炎的診斷目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對于這種罕見但潛在致命的并發(fā)癥，如果臨床懷疑應(yīng)該快速診斷。由于沒有典型的臨床表現(xiàn)，對于正在使用或者使用過免疫檢查點抑制劑的患者，如果出現(xiàn)胸部不適、周圍組織水腫、呼吸困難、疲勞、心悸、心源性休克、心搏驟停等任何癥狀均應(yīng)考慮免疫相關(guān)性心肌炎的可能［8］。對于情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問病史并行心電圖及心肌標(biāo)志物的檢測；對于情況不穩(wěn)定，合并心源性休克、心搏驟停的患者緊急搶救并請心臟內(nèi)科/腫瘤科會診［9］。當(dāng)患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時，94%的患者肌鈣蛋白升高，89%的患者心電圖異常，66%的患者鈉尿肽異常，51%的患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常［4］。心內(nèi)膜心肌活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，心臟磁共振T1加權(quán)和T2加權(quán)圖像以及晚期釓增強的靈敏度和特異度分別為76%和96%［8］。同時還應(yīng)與病毒性心肌炎、自身免疫性心肌炎、冠狀動脈疾病、肺栓塞、肺炎以及其他心臟相關(guān)疾病等相鑒別［10］。這些鑒別診斷需要詳細(xì)地詢問病史，仔細(xì)的體格檢查，以及一些客觀的實驗室檢查來協(xié)助診斷。

本例患者在使用PD-L1抑制劑Atezolizumab后，出現(xiàn)胸悶乏力等癥狀，心肌酶學(xué)提示肌鈣蛋白升高，心臟磁共振提示心肌水腫，既往無心臟病病史及自身免疫性疾病，激素治療后心肌酶學(xué)有所下降，停藥后心肌酶學(xué)出現(xiàn)反彈，癥狀逐漸加重，再次使用激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換等治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)，心肌酶學(xué)降低，這些均支持患者為Atezolizumab所導(dǎo)致免疫相關(guān)性心肌炎。

治療方面缺乏有效的指南，與其他irAE的治療方式相同，給予類固醇激素治療。由于病情呈暴發(fā)性進展，懷疑存在免疫相關(guān)性心肌炎時應(yīng)及時治療，迅速給予大劑量皮質(zhì)類固醇（1～2 mg/kg強的松或者甲潑尼龍1 g/d），對大劑量類固醇激素沒有立即反應(yīng)的患者，應(yīng)根據(jù)一般心肌炎的治療策略考慮血漿置換、大劑量靜脈注射免疫球蛋白、抗胸腺球蛋白或者使用其他免疫抑制藥物如英夫利昔單抗、霉酚酸酯、他克莫司等［11］?？紤]到部分免疫檢查點抑制劑的t1/2較長，對于經(jīng)過激素治療臨床癥狀改善的患者，應(yīng)在至少4～6周的過程中逐漸減量，避免癥狀出現(xiàn)反彈。最近ESFAHANI等［12］報道了1例黑色素瘤患者在使用Pembrolizumab治療過程中出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，經(jīng)過大劑量激素、免疫抑制劑治療后，癥狀進一步惡化，給予患者單劑量針對CD52的人源化單克隆抗體Alemtuzumab 30 mg，用于誘導(dǎo)免疫細(xì)胞快速溶解，這種治療的目的是快速清除T淋巴細(xì)胞。經(jīng)流式細(xì)胞檢測患者T淋巴細(xì)胞迅速耗盡，解除了心臟毒性，隨后患者心肌炎癥狀緩解，各項實驗室檢查指標(biāo)逐漸正?；?。SALEM等［13］報道了1例肺癌患者接受Nivolumab治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，在接受大劑量激素和血漿置換后，患者的肌鈣蛋白T持續(xù)上升，臨床癥狀加重，給予患者CTLA-4激動劑Abatacept，抑制CD28-B7介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞共刺激，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)失能，逆轉(zhuǎn)對免疫檢查點的阻斷作用，發(fā)揮拮抗irAE的作用，患者肌鈣蛋白水平迅速下降，臨床癥狀逐漸減輕。以上兩例個案報道也為臨床搶救糖皮質(zhì)激素難治性免疫相關(guān)性心肌炎提供了案例支持。本例患者在診斷免疫相關(guān)性心肌炎后給予了激素治療，停藥后病情呈爆發(fā)性進展，再次給予激素聯(lián)合免疫抑制劑、丙種球蛋白，并且進行血漿置換，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心肌酶學(xué)逐漸下降。因此，激素的使用必須持續(xù)并且減量應(yīng)緩慢。由于免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)病率低，目前缺乏前瞻性或者回顧性研究來比較一線使用激素聯(lián)合免疫球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑等方式治療免疫相關(guān)性心肌炎能否降低其死亡率。對于這種高病死率的疾病，目前迫切需要有效的指南來指導(dǎo)其治療。

關(guān)于免疫相關(guān)性心肌炎的預(yù)后，F(xiàn)AN等［14］對2004年1月—2018年6月美國食品藥物管理局關(guān)于真實世界中免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致心肌炎數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析得出，免疫相關(guān)性心肌炎通常提示預(yù)后不良，約一半（51.11%）的病例死亡。在單藥治療中，使用Nivolumab后發(fā)生心肌炎的患者死亡風(fēng)險相對較高，125例中有63例（50.40%）死亡，而使用Atezolizumab后發(fā)生心肌炎的患者死亡風(fēng)險相對較低，18例中有4例（22.22%）死亡，4例使用Avelumab發(fā)生心肌炎死亡患者中有3例（75.00%）死亡，3例使用Durvalumab發(fā)生心肌炎的患者中有2例（66.67%）死亡；在聯(lián)合治療中，使用Ipilimumab+Nivolumab聯(lián)合治療發(fā)生心肌炎的患者73例中48例（65.75%）死亡，使用Ipilimumab+Pembrolizumab的患者僅有4例心肌炎，無死亡事件。MAHMOOD等［4］的多中心研究表明，及時開始大劑量靜脈注射甲潑尼龍能夠改善免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟不良事件的預(yù)后。

免疫相關(guān)性心肌炎起病早、無典型臨床癥狀，病情進展迅速，死亡率高。在進行免疫檢查點抑制劑治療時早期篩查非常必要，應(yīng)用過程中鼓勵每周監(jiān)測心電圖及心肌標(biāo)志物，對于懷疑存在免疫相關(guān)性心肌炎的患者及時足量給予類固醇激素，情況嚴(yán)重者應(yīng)協(xié)同心內(nèi)科醫(yī)生建立多學(xué)科共同治療模式，對于發(fā)生過免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的患者應(yīng)中止免疫抑制劑治療，并避免重新啟動免疫檢查點抑制劑治療［9］。

作者貢獻：龍浪負(fù)責(zé)論文撰寫和修訂；羅鋒負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)，對文章整體負(fù)責(zé)；王力負(fù)責(zé)收集資料及圖片；鄢國清負(fù)責(zé)查閱文獻。

本文無利益沖突。