崔鵬，徐冬，邢恬，任國(guó)華，馬尚民

本文價(jià)值：

關(guān)注到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多這一臨床少見表現(xiàn)，尋找其病因，明確合并原發(fā)血小板增多癥是原因之一。

本文局限性：

SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多病例數(shù)不足，對(duì)長(zhǎng)期血小板計(jì)數(shù)增多是否會(huì)導(dǎo)致血栓等并發(fā)癥資料不足，并且除合并原發(fā)血小板增多癥以外的持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多是否需積極治療目前研究不足。

本研究中1例持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多未明確原因，可能存在其他導(dǎo)致持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的原因。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。在血液系統(tǒng)中，對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響以減少常見，與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)增多罕見。SLE合并持續(xù)血小板增多與脾功能減退（無(wú)脾/自體脾切除）有關(guān)，并與抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡抗凝物（LA）關(guān)系密切，本研究報(bào)道的4例SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者，脾功能減退是主要原因，并與ACA、LA有相關(guān)性，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［1-2］。但本研究中1例為合并原發(fā)血小板增多癥，目前國(guó)內(nèi)外未見相關(guān)報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010—2019年在淄博市第一醫(yī)院診斷的393例SLE患者，其中4例出現(xiàn)持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多作為研究組，均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［3］。4例均為女性，平均年齡（36.3±15.1）歲，血小板計(jì)數(shù)增多與確診SLE時(shí)間間隔中位數(shù)為3年（2～7年），血小板計(jì)數(shù)增多持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為12個(gè)月（8～28個(gè)月）。隨機(jī)選取同期在本院就診的25例未出現(xiàn)持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的SLE患者作為對(duì)照組，排除合并除抗磷脂抗體綜合征以外的其他風(fēng)濕性疾病患者。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理審查委員會(huì)同意。

1.2 資料收集 收集SLE合并血小板計(jì)數(shù)增多患者的性別、年齡、血小板計(jì)數(shù)增多與確診SLE時(shí)間間隔、血小板計(jì)數(shù)增多持續(xù)時(shí)間、器官受累數(shù)、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、補(bǔ)體、24 h尿蛋白定量、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（抗dsDNA抗體）、ACA、LA、骨髓形態(tài)學(xué)檢查、JAK2/V617F基因突變、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLE-DAI）評(píng)分及脾顯像結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 4例患者血小板計(jì)數(shù)為732×109/L～1 439×109/L，中位數(shù)為903×109/L；1例ESR升高，1例CRP升高，3例補(bǔ)體C3降低，2例補(bǔ)體C4降低，2例抗dsDNA抗體陽(yáng)性，3例ACA陽(yáng)性、2例LA陽(yáng)性。1例骨穿檢查呈三系增生伴血小板計(jì)數(shù)增多骨髓象；3例骨穿檢查呈增生性骨髓象；4例血涂片血小板呈大堆易見，2例血涂片出現(xiàn)Howell-Jolly小體；1例骨髓病理示巨核細(xì)胞增多；4例JAK2/V617F突變陰性；2例99mTc-植酸鈉脾顯像清晰，2例不清晰。

2.2 SLE合并血小板計(jì)數(shù)增多的原因 1例為合并原發(fā)血小板增多癥（ET），2例為脾功能減退，1例原因不明。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 SLE治療：3例使用甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺、羥氯喹方案治療，1例使用甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯方案治療；SLE病情評(píng)估：2例基本無(wú)活動(dòng)、1例輕度活動(dòng)、1例中度活動(dòng)；血小板計(jì)數(shù)升高治療：1例使用羥基脲治療，停用羥基脲后血小板計(jì)數(shù)再次升高，需長(zhǎng)期使用羥基脲治療。

2.4 兩組臨床資料比較 兩組年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、24 h尿蛋白定量、ESR、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ANA滴度、抗dsDNA滴度、器官受累數(shù)、SLE-DAI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組血小板計(jì)數(shù)、ACA陽(yáng)性率、LA陽(yáng)性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 The comparison of the clinical data between the two groups

3 討論

SLE是一種累計(jì)全身多個(gè)系統(tǒng)的疾病，血液系統(tǒng)受累常見，可出現(xiàn)三系受累，對(duì)血小板的影響以血小板計(jì)數(shù)減少多見，血小板計(jì)數(shù)增多罕見。SLE患者連續(xù)3次血小板計(jì)數(shù)大于450×109/L，持續(xù)6個(gè)月定義為持續(xù)性血小板計(jì)數(shù)增多［4］；患者有可以解釋的血小板計(jì)數(shù)增多的病因，治療后6個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常定義為短暫血小板計(jì)數(shù)增多。

SLE患者中出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多的發(fā)生率與普通人群相似［1］。CASTELLINO等［2］報(bào)道了465例SLE患者中17例（3.7%）出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多；USKUDAR CANSU等［1］報(bào)道了205例SLE患者中12例（5.9%）出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多，其中3例（1.4%）為持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多，其余9例（4.3%）為短暫血小板計(jì)數(shù)增多。本研究393例SLE患者中4例（1.0%）出現(xiàn)持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多，與文獻(xiàn)報(bào)道持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多發(fā)生率相近。

目前認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)增多的主要原因有3個(gè)：（1）ET或其他骨髓增殖性疾??；（2）有促血小板生成素或促血小板受體突變導(dǎo)致的少見的非克隆性家族型；（3）反應(yīng)性或繼發(fā)性，由感染、炎癥、腫瘤、術(shù)后、藥物、某些生理因素或其他原因?qū)е?，以惡性腫瘤、手術(shù)、缺鐵性貧血和結(jié)締組織病多見［4-5］。

SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的原因有兩類，一類與脾功能減退（無(wú)脾/自體脾切除）有關(guān)，一類與脾功能減退無(wú)關(guān)。LEPKA等［6］報(bào)道了1例由于巨噬細(xì)胞活化綜合征導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)增多，在SLE的基礎(chǔ)上可以繼發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征，對(duì)血液系統(tǒng)的影響是引起一系或多系細(xì)胞減少，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多，是相當(dāng)罕見的。LEPKA等［6］提出了一種假設(shè)，即血小板計(jì)數(shù)增多可能是巨噬細(xì)胞吞噬作用開始時(shí)出現(xiàn)，是一種重要的炎癥連鎖反應(yīng)，血小板計(jì)數(shù)正常或降低是下一步可能出現(xiàn)的變化。本研究1例出現(xiàn)持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、JAK2/V617基因突變檢查，診斷為ET，使用羥基脲治療患者血小板計(jì)數(shù)維持在參考范圍，目前未見SLE合并ET的報(bào)道。巨噬細(xì)胞活化綜合征和ET可能是導(dǎo)致SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的原因，并且與脾功能減退無(wú)關(guān)，目前只見個(gè)案報(bào)道。

脾功能減退/無(wú)脾/自體脾切除是導(dǎo)致SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多更常見的原因。各種病因?qū)е碌钠⑴K功能的破壞，稱為脾功能減退，脾臟可能減小或正常［7］。無(wú)脾癥是指缺乏脾臟正常功能。自體脾切除指基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的脾破壞，最終導(dǎo)致脾萎縮［5，8］。USKUDAR CANSU 等［1］報(bào)道的 3 例持續(xù)性血小板計(jì)數(shù)增多的患者中，2例為自體脾切除、1例為脾切除后繼發(fā)。CASTELLINO等［2］報(bào)道的17例SLE伴血小板計(jì)數(shù)增多的患者中，3例是由于自體脾切除所致，并認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)增多是SLE出現(xiàn)自體脾切除的標(biāo)志。自身免疫性疾病，如SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等可以導(dǎo)致脾臟濾過(guò)、免疫功能下降［7］，在SLE中其機(jī)制可能與脾臟吞噬功能不全有關(guān)，這個(gè)理論認(rèn)為由于高水平循環(huán)免疫復(fù)合物阻塞了脾臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，導(dǎo)致脾臟清除功能受損［9-11］。另一個(gè)機(jī)制與脾臟血管炎相關(guān)的梗死有關(guān)［12］。正常脾功能的降低或缺失，伴隨輕-中度的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)增加，除此之外，外周血涂片中可以見到Howell-Jolly小體、膜凹陷的紅細(xì)胞（erythrocyte pits）、棘細(xì)胞、靶細(xì)胞［7］。對(duì)于懷疑有脾功能減退/無(wú)脾/自體脾切除的患者應(yīng)完善外周血涂片檢查，如果出現(xiàn)Howell-Jolly小體、痘痕紅細(xì)胞大于2%、棘細(xì)胞、靶細(xì)胞強(qiáng)烈提示本?。?3］。99mTc-SC或99mTc-HDRBC脾顯像是診斷脾功能減退/無(wú)脾/自體脾切除的更好的方法，CASTELLINO等［2］報(bào)道的3例患者有2例脾臟攝取99mTc-SC或99mTc-HDRBC明顯降低。ABID［14］報(bào)道的1例有脾臟攝取99mTc-SC或99mTc-HDRBC明顯降低。本研究中2例SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者外周血涂片見Howell-Jolly小體，并且脾顯像不清晰，提示為脾功能減退所致。SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的原因，以脾功能減退為主，但是目前病例數(shù)不足，需要更大樣本量的研究明確導(dǎo)致SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的常見原因。

SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多與ACA、LA關(guān)系密切，與抗磷脂抗體綜合征（APS）的相互關(guān)系及脾功能減退與APS的相互關(guān)系值得進(jìn)一步研究。CASTELLINO等［2］報(bào)道的3例患者中均有ACA-IgG陽(yáng)性，1例LA陽(yáng)性，并且有1例符合APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］；USKUDAR CANSU等［1］報(bào)道3例持續(xù)性血小板計(jì)數(shù)增多的患者中2例LA陽(yáng)性，1例ACA、IgG及IgM陽(yáng)性，2例確診APS。APS以血小板計(jì)數(shù)減少為主要表現(xiàn)，CASTELLINO等［2］認(rèn)為抗磷脂抗體與自體脾切除有關(guān)，SANCHEZ-GUERRERO 等［16］及 ESPINOSA 等［17］認(rèn)為抗磷脂抗體與內(nèi)臟梗死有關(guān)，抗磷脂抗體和LA導(dǎo)致的脾臟微血栓和脾梗死可能是脾臟功能減退的原因。因此，CASTELLINO等［2］認(rèn)為SLE患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)增多或血小板計(jì)數(shù)減少自發(fā)糾正都應(yīng)懷疑出現(xiàn)脾功能降低/自體脾切除，尤其是在出現(xiàn)繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征的時(shí)候。本研究中，與未伴持續(xù)性血小板計(jì)數(shù)增多的SLE患者相比，血小板計(jì)數(shù)、ACA陽(yáng)性率、LA陽(yáng)性率高（P＜0.05），年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、24 h尿蛋白定量、ESR、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ANA滴度、抗dsDNA滴度、SLE-DAI評(píng)分、器官受累數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4例SLE伴持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者中，3例ACA陽(yáng)性、2例LA陽(yáng)性。

脾功能低下與嚴(yán)重感染、高死亡率相關(guān)，被稱為是脾切除后嚴(yán)重感染，主要是有莢膜的細(xì)菌，如肺炎球菌、腦膜炎球菌和流感嗜血桿菌［18］。因此，對(duì)于脾功能低下的患者應(yīng)給予預(yù)防措施，如使用抗肺炎球菌疫苗、預(yù)防性使用抗生素［19-20］。

總之，SLE合并持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者不常見，對(duì)于持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多的患者應(yīng)完善外周血涂片、脾臟影像學(xué)檢查明確是否與脾臟功能減退有關(guān)，并應(yīng)考慮到脾功能減退以外的因素導(dǎo)致的持續(xù)血小板計(jì)數(shù)增多。

作者貢獻(xiàn)：崔鵬進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；徐冬、邢恬、任國(guó)華進(jìn)行資料收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；馬尚民進(jìn)行研究設(shè)計(jì)及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。