黃碧茵，譚寶瑩，許小慧，郭青云，關(guān)浩鋒，司徒娉婷，王方方，左雪梅，劉郴州

[江門市中心醫(yī)院（中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院）新生兒重癥監(jiān)護室，廣東 江門529070]

早產(chǎn)兒醫(yī)院感染可致早產(chǎn)兒病死率、近遠(yuǎn)期并發(fā)癥和住院時間、住院費用顯著升高[1]。控制及減少早產(chǎn)兒醫(yī)院感染是早產(chǎn)兒救治成功的關(guān)鍵。為探討近極低、超低體重早產(chǎn)兒醫(yī)院感染變化趨勢及危險因素，更有效降低早產(chǎn)兒醫(yī)院感染的發(fā)生率，本研究對5年間極低、超低出生體重早產(chǎn)兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2018年12月入住廣東省中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房的極低體重早產(chǎn)兒（出生體重1 000 g～<1 500 g）和超低體重早產(chǎn)兒（出生體重<1 000 g）共354 例，排除生后7 d 內(nèi)發(fā)病即早發(fā)型敗血癥者（宮內(nèi)感染/母親垂直傳播）并剔除住院時間不滿7 d 者51 例后，共303例極低、超低體重早產(chǎn)兒納入研究。其中，男性168例，女性135 例，男∶女為1.24∶1.00，入院時胎齡26+1～33+2周，出生體重740～1 495 g。

1.2 方法

所有患兒均符合新生兒醫(yī)院感染的診斷依據(jù)[2]。呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia,VAP）是機械通氣48 h 后至拔管48 h 內(nèi)出現(xiàn)的肺部感染或新的肺部感染。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（catheter related blood stream infection,CRBSI）是帶有血管內(nèi)導(dǎo)管或拔除血管內(nèi)導(dǎo)管48 h內(nèi)的患者出現(xiàn)菌血癥或真菌血癥，至少一項外周靜脈血培養(yǎng)細(xì)菌或真菌陽性，并有相應(yīng)的感染表現(xiàn)，除血管內(nèi)導(dǎo)管外沒有其他明確的感染源。VAP發(fā)生率=使用呼吸機患兒中肺部感染人數(shù)/患兒使用呼吸機總時間×100%。CRBSI發(fā)生率=中心靜脈置管患兒中血流感染人數(shù)/中心靜脈置管總時間×1000‰。敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)感染中毒癥狀及血培養(yǎng)陽性或血培養(yǎng)陰性但非特異性檢查包括白細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞分類、C反應(yīng)蛋白、血清降鈣素原、血小板計數(shù)中≥2項出現(xiàn)異常。

研究對象按年份分為2014年組、2015年組、2016年組、2017年組和2018年組，且以每年12月31日前出院劃分歸入當(dāng)年度組。每年組又分為感染組和非感染組。比較5年組間早產(chǎn)兒醫(yī)院感染例數(shù)率、例次率及感染疾病發(fā)病率、感染組與非感染組臨床特征、病原菌和耐藥菌的變化并分析其危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用方差分析或秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）或率表示，比較采用χ2檢驗；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 5年組早產(chǎn)兒醫(yī)院感染發(fā)生率及感染疾病發(fā)生率

5年組早產(chǎn)兒醫(yī)院感染例數(shù)、醫(yī)院感染例次及感染疾病[敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、CRBSI、血培養(yǎng)陽性、VAP、泌尿道感染、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、急性結(jié)膜炎、臍炎]發(fā)病率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 5年組早產(chǎn)兒醫(yī)院感染例數(shù)、感染例次及感染疾病發(fā)病率

2.2 5年各感染組早產(chǎn)兒的臨床特征比較

5年各感染組早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)（PN）時間、外周中心靜脈導(dǎo)管（PICC）置管時間和出生后3 代頭孢菌素應(yīng)用率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而性別、胎齡、出生體重、住院時間、氣管插管時間和有創(chuàng)呼吸機應(yīng)用率、窒息率、臍靜脈置管（UVC）率、死亡/自動出院率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，PN 時間和PICC 置管時間2017年感染組、2018年感染組均比2014年感染組、2015年感染組、2016年感染組延長（P<0.05）；出生后3 代頭孢菌素應(yīng)用率2017年感染組比2014年感染組增多（P<0.05），2018年感染組比2014年感染組、2015年感 染 組和2016年感 染 組增多（P<0.05）。見表2。

表2 5年各感染組早產(chǎn)兒的臨床特征比較

2.3 5年各非感染組早產(chǎn)兒的臨床特征比較

5年各非感染組早產(chǎn)兒的胎齡、氣管插管時間和有創(chuàng)呼吸機應(yīng)用、出生后3代頭孢菌素應(yīng)用和UVC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而性別、出生體重、住院時間、PICC置管時間、PN時間、窒息和死亡/自動出院比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，2016年非感染組胎齡小于2015年和2017年非感染組（P<0.05），2018年非感染組胎齡小于2017年非感染組（P<0.05）；氣管插管時間2016年非感染組長于其他4年非感染組（P<0.05）；有創(chuàng)呼吸機應(yīng)用2016年非感染組高于2014年、2015年、2018年非感染組（P<0.05）；出生后3 代頭孢菌素應(yīng)用2016年、2017年、2018年非感染組多于2014年和2015年非感染組（P<0.05）；UVC率2016年非感染組多于2014年、2017年、2018年非感染組（P<0.05）。見表3。

表3 5年各非感染組早產(chǎn)兒的臨床特征比較

2.4 5年各感染組早產(chǎn)兒常見病原菌及耐藥菌種類及其構(gòu)成比的比較

5年各感染組早產(chǎn)兒常見病原菌以肺炎克雷伯桿菌（22.58%～37.93%）及大腸埃希氏菌（6.90%～25.00%）居多，其余常見病原菌的種類及其構(gòu)成比的比較見表4。其中，5年各感染組的人葡萄球菌構(gòu)成比比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2018年比前4年增多。耐藥菌的種類及其構(gòu)成比的比較見表5。肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌、陰溝腸桿菌和沙雷菌均以革蘭陰性桿菌計算。其中超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ESBL）構(gòu)成比為每年細(xì)菌培養(yǎng)ESBL 例數(shù)/每年革蘭陰性桿菌總數(shù)，耐碳青霉烯類桿菌（CR）構(gòu)成比為每年細(xì)菌培養(yǎng)CR 例數(shù)/每年革蘭陰性桿菌總數(shù)。無乳鏈球菌、頭狀葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、金黃色葡萄球菌均以革蘭陽性球菌計算。其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）構(gòu)成比為每年細(xì)菌培養(yǎng)MRSA 例數(shù)/每年革蘭陽性球菌總數(shù)。5年各感染組的ESBL、MRSA、CR 構(gòu)成比的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表4 5年各感染組常見病原菌種類及其構(gòu)成比的比較 例次（%）

表5 5年各感染組耐藥菌種類及其構(gòu)成比的比較例次（%）

2.5 感染組與非感染組的臨床特征比較

感染組和非感染組性別、出生體重、胎齡、氣管插管、PICC 置管時間、住院時間、白蛋白水平、出生后3 代頭孢菌素應(yīng)用、有創(chuàng)呼吸機、UVC、PICC 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），感染組氣管插管時間、PICC置管時間、PN時間和住院時間均高于非感染組，白蛋白水平低于非感染組。兩組窒息和球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 感染組與非感染組的臨床特征比較

2.6 極低、超低體重早產(chǎn)兒發(fā)生醫(yī)院感染危險因素的Logistic回歸分析

采用Logistics逐步回歸法（向前選擇法），以醫(yī)院感染為因變量，以感染組與非感染組臨床特征比較有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量（性別：男=1，女=0；出生體重：<1 000 g=1，1 000～1 500 g=0；有創(chuàng)呼吸機：是=1，否=0；UVC：是=1，否=0；PICC：是=1，否=0；應(yīng)用3代頭孢：是=1，否=0；胎齡、氣管插管時間、住院時間、PN時間、PICC置管時間、白蛋白水平均采用原始數(shù)值），進(jìn)行回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果：出生體重<1 000 g [=2.539（95% CI：1.101，5.856）]、有創(chuàng)呼吸機[=1.952（95% CI：1.056，3.610）]、氣管插管時間[=1.089（95% CI：1.019，1.164）]和PICC 置管時間[=1.034（95%CI：1.011，1.057）]均是極低、超低體重早產(chǎn)兒發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素（P<0.05）。見表7。

表7 早產(chǎn)兒醫(yī)院感染危險因素的Logistics回歸分析參數(shù)

3 討論

3.1 一般數(shù)據(jù)分析

本研究5年間早產(chǎn)兒醫(yī)院感染率為33.3%～48.1%，敗血癥發(fā)生率47.2%～54.5%，血培養(yǎng)陽性率為29.4%～85.7%，VAP和CRBSI分別是1.97%～5.59%和0.0‰～3.4‰，與國內(nèi)報道[3]相仿。相關(guān)綜述指出[4]可疑的膿毒血癥與陽性血培養(yǎng)結(jié)果關(guān)系并不密切。有研究表明[5]12年間<32 周的1 402 個早產(chǎn)兒中662 例發(fā)生感染途徑未知，最終通過尿液分析診斷泌尿道感染高達(dá)11.3%，提示晚發(fā)型敗血癥應(yīng)常規(guī)行尿液檢查。本研究2017年感染組和2018年感染組早產(chǎn)兒PN 時間、PICC 置管時間較2014年感染組、2015年感染組、2016年感染組延長，提示該院NICU 對醫(yī)院感染的防控可見成效，而不單一從感染率等指標(biāo)體現(xiàn)。國外統(tǒng)計2007～2012年CRBSI 從4.9‰降至1.5‰[6]，部分中心降至零[7]。該院NICU 統(tǒng)計數(shù)據(jù)約3‰，且近年來有下降趨勢，2018年降為零。

3.2 抗生素應(yīng)用率變化

本研究顯示早產(chǎn)兒2017年和2018年3 代頭孢菌素應(yīng)用率上升?？股財_亂早產(chǎn)兒腸道的微生物體系和耐藥基因組[8]，早期經(jīng)驗性延長應(yīng)用抗生素使早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥、NEC 和死亡率風(fēng)險增加[9]。但有關(guān)NICU 25年的研究[10]顯示，頭孢菌素的耐藥率并沒有因嚴(yán)格控制抗生素而減少，提示抗生素的耐藥性相關(guān)因素較復(fù)雜。

3.3 有創(chuàng)通氣和插管時間變化

氣管插管-表面活性物質(zhì)-拔管（INSURE）、微創(chuàng)表面活性物質(zhì)治療（MIST）和微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注入（LISA）及無創(chuàng)通氣的應(yīng)用，大大減少醫(yī)院感染的潛在風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，2018年無感染早產(chǎn)兒胎齡更小、有創(chuàng)呼吸機支持減少、氣管插管時間減少，均受益于無創(chuàng)通氣技術(shù)的廣泛開展。

3.4 病原菌變化，細(xì)菌定植

本研究5年肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌為早產(chǎn)兒醫(yī)院感染的主要病原菌，且ESBL 和MRSA 的感染率均超過50%，2018年更分別高達(dá)80%和82%?？赡芤蚪陙響?yīng)用3 代頭孢菌素增多。國外報道肺炎克雷伯桿菌、葡萄球菌、沙雷氏菌和腸桿菌屬是醫(yī)院感染爆發(fā)的主要菌群，尤其是產(chǎn)ESBL 的腸桿菌跟NICU 顯著病死率相關(guān)[11]。常見病原菌[12]如腸球菌、腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌引起暴發(fā)血源性感染的風(fēng)險類似，而銅綠假單胞菌或沙雷氏菌雖致早產(chǎn)兒血源性感染十分少見，但引起暴發(fā)血源性感染的風(fēng)險升高。本研究發(fā)現(xiàn)2017年沙雷菌3 例均同期發(fā)生，故應(yīng)高度重視NICU 的監(jiān)管和控制措施。國內(nèi)研究報道<1 500 g 早產(chǎn)兒中陰性桿菌占其醫(yī)院感染的54%[1]，對β 內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯類耐藥僅對喹諾酮類敏感，銅綠假單胞菌為最常見的一種。超早早產(chǎn)兒中醫(yī)院感染88.22%是陰性桿菌，肺炎克雷伯桿菌最為常見，ESBL 占90.91%[3]。定植菌可能導(dǎo)致醫(yī)院感染的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[13]，34%母親定植葡萄球菌，其分娩的嬰兒72 h 后葡萄球菌定植率為42.6%，1 個月后上升為69.7%。該研究中胃液培養(yǎng)陽性考慮定植而發(fā)展為侵入性感染的病例并不少見。早產(chǎn)兒腸道定植細(xì)菌是新生兒室和患兒微生物交換的循環(huán)部分，如表皮葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌等。基因證據(jù)顯示，新生兒室成為住院早產(chǎn)兒微生物早期移植的儲藏所，這可以解釋為何相隔數(shù)年在同一新生兒室住院的早產(chǎn)兒仍可能感染同一菌株[14]。而從皮膚、直腸、呼吸道、泌尿道拭子檢查流行性真菌定植率達(dá)68%[15]，證明早產(chǎn)兒定植菌在院內(nèi)傳播起作用。

3.5 危險因素分析

本研究顯示出生體重<1 000 g、有創(chuàng)呼吸機、氣管插管時間和PICC 置管時間是極低、超低體重早產(chǎn)兒醫(yī)院感染的獨立危險因素。有文獻(xiàn)報道超早早產(chǎn)兒[3]、早發(fā)型感染、PICC置管時間、激素應(yīng)用和PN時間[1]是早產(chǎn)兒醫(yī)院感染的高危因素，縮短上機時間、PICC 置管時間和住院時間可減少醫(yī)院感染率[3]。PICC 通過破壞皮膚屏障和多種微生物形成生物膜，提高院內(nèi)感染的風(fēng)險[16]。多管腔的注射通路被測試是否有效[17]。正確的管端位置、密閉的注射通路、皮膚及管道換藥和及早拔管可降低CRBSI的發(fā)生率[18]。文獻(xiàn)報道早產(chǎn)兒、低出生體重兒、長期住院、侵入性操作和并發(fā)癥是新生兒院內(nèi)腸源性感染的獨立危險因素[19]。早產(chǎn)兒中UVC 作為載體，通過生物膜的形成使皮膚微生物菌群傳播至血流，且與抗生素的應(yīng)用和置管時間并無相關(guān)[20]。本研究顯示感染組較非感染組早產(chǎn)兒UVC更高，白蛋白水平更低。

3.6 國內(nèi)外相關(guān)最新預(yù)防措施

雷尼替丁在新生兒的應(yīng)用會提高感染風(fēng)險和死亡率，但對NEC發(fā)生無影響[21]。乳酸菌屬、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可降低27～32 周早產(chǎn)兒NEC（大于二期）、晚發(fā)型敗血癥和死亡率風(fēng)險[22]。益生菌可降低低收入及發(fā)展中國家早產(chǎn)兒NEC 和遲發(fā)型敗血癥的發(fā)病率及死亡率[23]。但當(dāng)腸道屏障受損時培菲康會使腸道損傷惡化[241]。公認(rèn)的措施包括[25]：手衛(wèi)生、基于酒精成分的手部消毒殺菌劑和母乳喂養(yǎng)，而外源性添加球蛋白并不能有效降低醫(yī)院感染。本研究中球蛋白的水平在感染組與非感染組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而球蛋白作為已確診敗血癥的極低體重早產(chǎn)兒輔助療法是安全有效[26]?？谘食跞閲L試對營養(yǎng)和免疫方面的益處未得到證實[27]。該院NICU 從留置PICC 開始至拔管采用氟康唑的預(yù)防療法[28]，每周2 次，3 mg/（kg·次），5年僅2例真菌感染。NICU內(nèi)真菌的監(jiān)督培養(yǎng)有利于監(jiān)控真菌流行性和有效降低真菌定植發(fā)展為侵入性感染的風(fēng)險[15]。預(yù)防療法有效降低新·生兒室念珠菌屬的定植及系統(tǒng)性感染而不會引起耐藥真菌菌株的發(fā)生[29]。呼吸道合胞病毒、流感和副流感病毒及鼻病毒、腸道病毒已成為重要的早產(chǎn)兒醫(yī)院感染病原體[30]。

綜上所述，廣東省地級市醫(yī)院新生兒室近5年早產(chǎn)兒醫(yī)院感染率未見減少。胎齡更小、無創(chuàng)通氣支持成為新趨勢。提高出生體重、減少有創(chuàng)呼吸機使用、縮短氣管插管時間和PICC 置管時間，可降低早產(chǎn)兒醫(yī)院感染發(fā)生率。