秦朗 高睿,2

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)科·出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院, 四川 成都 610041)

1 定義

1.1 SA的定義 ESHRE指南將妊娠24周前的妊娠丟失定義為SA，但2020年共識建議在我國仍將妊娠不足28周、胎兒體重不足1000 g而妊娠終止者定義為SA。對于生化妊娠是否納入SA進(jìn)行管理國際上尚未形成共識，ESHRE指南并未提及生化妊娠，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)則明確將生化妊娠從SA中排除[1]。2020年共識認(rèn)為生化妊娠也是妊娠失敗的一種表現(xiàn)形式，屬于妊娠丟失的范疇，應(yīng)納入SA進(jìn)行管理。

1.2 RSA的定義 各國不盡相同，差異主要表現(xiàn)在自然流產(chǎn)次數(shù)、是否與同一配偶、是否連續(xù)發(fā)生等方面。2016年共識將RSA定義為與同一配偶發(fā)生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失[2]，ESHRE指南則將RSA定義為連續(xù)發(fā)生2次及以上的妊娠24周前的胎兒丟失[6]。由于我國生育年齡的延遲、計(jì)劃生育政策的改變，高齡孕產(chǎn)婦越來越多，且根據(jù)流行病學(xué)研究結(jié)果，連續(xù)發(fā)生2次SA后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[7]。鑒于我國國情和臨床實(shí)踐，2020年共識建議將連續(xù)2次及以上妊娠28周前的胚胎丟失定義為RSA，包括生化妊娠。

2 病因及篩查

隨著近年來研究的深入，對SA和RSA的病因?qū)W取得了更為深刻的認(rèn)識，較之2016年共識和ESHRE指南，2020年共識對RSA病因構(gòu)成比進(jìn)行了較為明確的闡述。目前認(rèn)為，在已知的病因當(dāng)中，免疫因素(包括自身免疫和同種免疫)、易栓因素(包括遺傳性和獲得性易栓癥)、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常以及內(nèi)分泌異常是RSA最常見的4種病因，在病因篩查時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。此外，胚胎染色體異常仍是導(dǎo)致SA的常見原因，研究顯示流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過50%[8]。但親代的染色體異常僅占SA病因的少部分，男性因素與SA的關(guān)聯(lián)也不明確。TORCH等感染因素可能與偶發(fā)的SA有關(guān)，但與RSA無關(guān)。

2.1 病史詢問 2016年共識和ESHRE指南都建議對患者的病史和家族史進(jìn)行詢問，其中ESHRE指南還推薦根據(jù)患者年齡和流產(chǎn)次數(shù)來評估預(yù)后[9]。2020年共識依舊建議對初次就診患者的病史及家族史進(jìn)行詳細(xì)詢問，包括夫婦雙方的年齡、患者的月經(jīng)史、婚育史(包括妊娠次數(shù)及每次妊娠結(jié)局、生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、羊水過少、胎兒畸形、引產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等)、家族史、手術(shù)史、有無內(nèi)科合并癥、有無傳染病史以及其他既往史、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒等)、不良環(huán)境暴露、BMI等。此外，如為RSA患者，還應(yīng)詢問每次流產(chǎn)的孕周、癥狀、治療經(jīng)過、用藥情況，胎兒是否畸形，是否對流產(chǎn)物進(jìn)行過核型分析等。了解直系親屬是否有血栓病史、自身免疫病史、近親婚育史、不良妊娠史等。掌握上述資料有助于初步評估患者情況，更有針對性的進(jìn)行病因篩查。

2.2 病因篩查 流行病學(xué)資料顯示，發(fā)生1次SA的患者再次妊娠流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較低，妊娠成功率較高[10]。除非患者有明顯的臨床表現(xiàn)和病史，否則不推薦對1次SA患者進(jìn)行全面病因篩查。對于RSA患者應(yīng)進(jìn)行全面的病因篩查以明確病因。

2.2.1 免疫因素篩查

2.2.1.1 自身免疫因素 目前研究認(rèn)為，自身免疫異常與RSA密切相關(guān)，常伴有抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)等。2016年共識建議對早期RSA患者及1次以上不明原因的妊娠10周之后的胎兒丟失者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)篩查，包括狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)和抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗體三項(xiàng)，如診斷為APS，還應(yīng)篩查抗核抗體譜(ANA譜)以排除SLE、SS等疾病。2016年共識還建議對不明原因RSA患者進(jìn)行抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的檢查[2]。ESHRE指南僅推薦對標(biāo)準(zhǔn)aPLs(包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型)及TPOAb進(jìn)行篩查，僅推薦以解釋為目的的ANA譜篩查[6]。

那天晚上，一杭怎么也睡不著，索性起床，下樓，打車去了雪螢租住的城隍公寓。公寓大門緊閉，保安亭的燈已經(jīng)熄了。他有些失望地在解放北路游蕩。

2020年共識建議，對于RSA患者應(yīng)通過篩查自身抗體排除RSA是否與自身免疫因素有關(guān)，推薦指標(biāo)有：ANA譜、標(biāo)準(zhǔn)aPLs、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP)、抗中性粒細(xì)胞抗體(anti-neutrophil cell antibody，ANCA)、TPOAb、TGAb、ESR、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。對于非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的檢測尚未達(dá)成共識，有研究顯示IgG型 PS/PT和IgG型β2-GP1結(jié)構(gòu)域1在診斷APS中有一定價(jià)值，必要時(shí)可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。建議篩查至少3次，每次間隔4～6周(aPLs至少間隔12周、2次陽性，aCL需中高滴度陽性才能診斷APS)，ANA譜檢測推薦采用間接免疫熒光方法，反復(fù)1∶80陽性以上臨床意義明確。不推薦進(jìn)行抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體篩查。

2.2.1.2 同種免疫因素 大量研究表明RSA可能與母胎免疫失衡有關(guān)，主要表現(xiàn)為母胎界面自然殺傷細(xì)胞(NK)、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓源性抑制性細(xì)胞(MDSCs)等免疫活性細(xì)胞以及蛻膜基質(zhì)細(xì)胞(DSCs)和滋養(yǎng)細(xì)胞等數(shù)量、功能以及之間的交互對話機(jī)制異常，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，缺乏公認(rèn)的診斷方法[11-12]。2016年共識及ESHRE指南均未推薦對同種免疫因素進(jìn)行篩查。由于機(jī)制不明、無特異性的診斷方法，可將同種免疫型RSA當(dāng)做不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)對待。2020年共識建議采用排除法診斷同種免疫型RSA，在系統(tǒng)、全面地排除所有已知病因后，還需符合下列條件：連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)3次及以上、小于12周的妊娠丟失、流產(chǎn)物染色體正常、與同一配偶發(fā)生流產(chǎn)、無活產(chǎn)、早產(chǎn)、12周以上(含12周)的妊娠丟失。不推薦對同種免疫型RSA患者進(jìn)行NK細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子譜、封閉抗體等篩查。

2.2.2 易栓癥(血栓前狀態(tài))篩查 易栓癥(即血栓前狀態(tài)，prethromboticstate，PTS)根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性和獲得性兩種，均可導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈及絨毛血管微血栓形成，從而引起子宮-胎盤循環(huán)血液灌注不良，增加RSA危險(xiǎn)。①遺傳性PTS：又稱先天性PTS，指由凝血及纖溶相關(guān)基因突變所致的易于形成血栓的一類疾病，如抗凝蛋白[蛋白C、蛋白S、抗凝血酶(AT)]缺陷癥、凝血因子II和Ⅴ突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)、凝血酶原基因突變等。②獲得性PTS：主要包括APS、獲得性Hhcy以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病如SLE、病程較長且病情控制不良的高血壓、糖尿病、慢性腎病等。ESHRE指南推薦對RSA患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)aPLs的篩查，但不推薦遺傳性PTS的檢查。2016年共識推薦對RSA患者進(jìn)行凝血功能[凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體]、標(biāo)準(zhǔn)aPLs及同型半胱氨酸(Hcy)進(jìn)行篩查，但對于蛋白S、蛋白C、凝血因子XII、AT的篩查僅為條件性推薦。2020年共識推薦內(nèi)容與2016年共識基本一致，但額外推薦有條件者開展血栓彈力圖(TEG)、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測，必要時(shí)可進(jìn)行遺傳性PTS基因篩查。

2.2.3 染色體異常 包括夫婦染色體異常和胚胎染色體異常。3%～8%的RSA夫婦中至少有一方存在染色體異常，其中92.9%為結(jié)構(gòu)異常，以平衡易位和羅氏易位最為常見，少部分為數(shù)目異常，常見有特納綜合征(Turner syndrome，45，XO)、克氏綜合征(Klinefelter syndrome，47，XXY)、超雌綜合征(triple X syndrome，47，XXX)、超雄綜合征(double Y syndrome，47，XYY)[13-14]。最新研究證實(shí)在常規(guī)核型檢測沒有發(fā)現(xiàn)異常的RSA患者中染色體異常攜帶者發(fā)生率高達(dá)11%～14%，且有研究發(fā)現(xiàn)染色體多態(tài)性也會(huì)增加RSA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。胚胎染色體異常是SA的常見原因，SA發(fā)生的越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高，主要表現(xiàn)為非整倍體，最常見的有16-三體、X單體和22-三體[17]。2016年共識建議對RSA夫婦行外周血染色體核型分析，有條件可對流產(chǎn)物行染色體核型分析。ESHRE指南不常規(guī)推薦對RSA夫婦及流產(chǎn)物行染色體核型分析，但對于染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)的女性可行外周血染色體篩查，便于解釋流產(chǎn)原因可對流產(chǎn)物進(jìn)行染色體核型分析。2020年共識推薦對RSA夫婦進(jìn)行外周血及其流產(chǎn)物染色體核型分析。

2.2.4 解剖因素 包括先天性和獲得性解剖結(jié)構(gòu)異常。先天性解剖結(jié)構(gòu)異?；颊哒糝SA患者的8.4%～12.6%，包括縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮、子宮發(fā)育不良等，其中縱隔子宮、雙角子宮、鞍狀子宮最為常見[2]。獲得性解剖結(jié)構(gòu)異常包括Asherman綜合征、子宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤等。2016年共識建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進(jìn)行盆腔超聲檢查，對懷疑存在解剖結(jié)構(gòu)異常者行宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲進(jìn)一步檢查。ESHRE指南推薦對RSA患者進(jìn)行陰道三維超聲檢查，在鑒別縱隔子宮和雙角子宮時(shí)更有優(yōu)勢，如陰道三維超聲不可獲得也可進(jìn)行MRI檢查。2020年共識推薦對所有RSA患者進(jìn)行生殖道超聲檢查，必要時(shí)可進(jìn)行MRI等影像學(xué)檢查，懷疑有異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡檢查進(jìn)一步明確診斷。如RSA患者有晚期流產(chǎn)史，尤其是宮口開大之前或胎膜破裂之前沒有明顯宮縮、胚胎組織新鮮甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者應(yīng)在妊娠期加強(qiáng)子宮頸形態(tài)學(xué)監(jiān)測，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸機(jī)能不全[2]。

2.2.5 內(nèi)分泌因素 內(nèi)分泌因素與SA的發(fā)生密切相關(guān)。與SA有關(guān)的內(nèi)分泌異常主要包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、黃體功能不全、高泌乳素血癥(HPRL)、甲狀腺功能異常、糖代謝異常等，但上述疾病能否引起RSA尚存在爭議。有研究表明甲狀腺激素紊亂可增加妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)[18]。受孕和胚胎形成階段的高血糖會(huì)增加自然流產(chǎn)和先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)倡議所有國家都應(yīng)行妊娠糖尿病的篩查，故空腹血糖檢查甚至葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)應(yīng)作為RSA患者的常規(guī)篩查項(xiàng)目[19]。2016年共識推薦的檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測催乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。此外，還推薦檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。ERHSE指南推薦對甲狀腺功能進(jìn)行檢測，但不推薦檢查生殖激素。2020年共識建議對RSA患者常規(guī)進(jìn)行生殖激素檢測[包括月經(jīng)周期第2、3天的FSH、LH、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)、PRL和黃體高峰期的P水平]、甲狀腺功能[包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TGAb、TPOAb]以及空腹血糖篩查，必要時(shí)進(jìn)行OGTT和胰島素釋放試驗(yàn)。實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況，有選擇性的進(jìn)行篩查。

2.2.6 感染因素 目前認(rèn)為感染因素與偶發(fā)的SA有關(guān)，但與RSA關(guān)系不明確。2016年共識不推薦對RSA 患者常規(guī)進(jìn)行TORCH篩查，但對于有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染相關(guān)指標(biāo)。ESHRE指南沒有對感染因素進(jìn)行單獨(dú)討論。2020年共識也不建議對RSA患者孕前常規(guī)進(jìn)行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH等篩查。除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)或晚期RSA病史，可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行感染因素的篩查。

2.2.7 其他因素 吸煙、酗酒、肥胖、濫用藥物、吸毒、惡劣環(huán)境暴露、不良的心理狀態(tài)等均會(huì)在SA及RSA的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用[20]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)RSA患者不論在孕前還是孕后抑郁及焦慮指數(shù)都有明顯增高，提示心理因素可能對RSA患者有一定影響[21]。2016年共識建議對RSA患者不良因素暴露進(jìn)行詢問，指導(dǎo)其下次妊娠時(shí)避免不良因素的暴露。ERHSE指南也建議對吸煙、酗酒、肥胖的RSA患者進(jìn)行指導(dǎo)，但對運(yùn)動(dòng)和咖啡因攝入與RSA的關(guān)系尚不明確。2020年共識建議對RSA夫婦有無不良生活方式和有無不良的環(huán)境因素暴露進(jìn)行評估，必要時(shí)對患者進(jìn)行心理因素評估。在對RSA患者的實(shí)際診療中，不良生活方式、不良環(huán)境因素及不良心理狀態(tài)不能忽視，必要時(shí)應(yīng)聯(lián)合心理科等科室醫(yī)師對患者進(jìn)行干預(yù)。

3 治療

對于僅有1次SA的患者，應(yīng)給予對癥處理，再次妊娠時(shí)如無異常的臨床表現(xiàn)，無需采取特殊的治療措施。但RSA患者由于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需要積極干預(yù)。目前對RSA患者的治療主要以對因治療為主，需根據(jù)病因有依據(jù)、有指征的治療，應(yīng)避免濫用藥物、過度治療等。

3.1 免疫因素

3.1.1 自身免疫因素 RSA患者如合并自身免疫性疾病，應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科醫(yī)生一同管理。對于合并SLE、SS、SSc以及UCTD等抗核抗體陽性的風(fēng)濕免疫病患者，2016年共識建議對RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松10～20 mg/d)治療，在病情緩解后選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)受孕，同時(shí)孕期密切監(jiān)測病情活動(dòng)及胎兒發(fā)育狀況，適時(shí)終止妊娠。ESHRE指南對此問題并未提及。2020年共識則建議應(yīng)常規(guī)給予低劑量阿司匹林(low dose aspirin，LDA, ≤100 mg/d)治療，《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用專家共識》[5]推薦同時(shí)使用妊娠安全的免疫抑制劑，如小劑量不含氟的糖皮質(zhì)激素、羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)、硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、他克莫司(tacrolimus, FK506)、環(huán)孢素(cyclosporin A, CsA)等，如妊娠期病情加重，應(yīng)適時(shí)終止妊娠。《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[4]還推薦對高危的RSA合并SLE患者(合并腎病綜合征、APL持續(xù)中、高滴度陽性等)使用低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)進(jìn)行治療。具體用量用法可參考相應(yīng)的共識。

對于RSA合并APS的患者，2016年共識和ESHRE指南均推薦進(jìn)行LDA單用或聯(lián)合LMWH的治療?！兜头肿痈嗡胤乐巫匀涣鳟a(chǎn)中國專家共識》[4]推薦對合并典型APS的RSA患者或既往有10周以上不良妊娠結(jié)局者使用LDA聯(lián)合LMWH治療，推薦于受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始使用預(yù)防劑量LMWH [那屈肝素鈣注射液2850 IU(0.3 mL)皮下注射, qd；或達(dá)肝素鈉注射液5000 IU(0.5 mL)皮下注射, qd；或依諾肝素鈉注射液4000 IU (0.4 mL) 皮下注射, qd] 并持續(xù)整個(gè)孕期(分娩前12～24 h停藥)，分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周；對于既往有動(dòng)靜脈血栓史的APS患者，建議受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后開始使用LDA聯(lián)合治療劑量的LMWH(那屈肝素鈣注射液95 IU/kg皮下注射, q12h；或達(dá)肝素鈉注射液100 IU/kg皮下注射, q12h；或依諾肝素鈉注射液100 IU/kg皮下注射, q12h)進(jìn)行治療，成功妊娠后給藥至分娩前12～24 h，分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周。對于合并不典型APS的RSA患者，不推薦使用LMWH治療，單用LDA治療即可?！稄?fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用專家共識》[5]還推薦對單用抗凝抗血小板藥物無效的患者使用HCQ(0.2～0.4 g/d，分兩次服用)，于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月開始服用，持續(xù)整個(gè)孕期。上述治療無效者可考慮聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素甚至靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)(400 mg/kg·d，連續(xù)輸注3～5 d)治療。2020年共識則加強(qiáng)了對免疫抑制劑的重視程度，推薦對合并標(biāo)準(zhǔn)APS的RSA患者常規(guī)使用HCQ，不可耐受者可添加小劑量糖皮質(zhì)激素如醋酸潑尼松(5～10 mg/d)。

3.1.2 同種免疫因素 同種免疫型RSA主要依靠排除診斷，目前沒有任何治療方法得到大樣本的證據(jù)支持。2016年共識建議，對于確診的同種免疫型RSA尤其是封閉抗體陰性及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高者，可嘗試予以淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療(LIT)或IVIG治療。但ESHRE指南并不推薦任何治療方法。2020年共識也不推薦IVIG、CsA、潑尼松、HCQ、LIT、集落細(xì)胞刺激因子(G-CSF)、脂肪乳、抗TNF-α制劑、抗凝治療作為URSA的常規(guī)治療方案，除非在取得患者知情同意的情況下進(jìn)行規(guī)范化的臨床試驗(yàn)。目前已有相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行，尚未得出結(jié)果。此前有研究證據(jù)顯示，LIT治療后URSA患者保胎成功率略有提高，故有專家認(rèn)為對于明確診斷的URSA患者，可在保障安全的前提下，嘗試性地予以LIT治療。

3.2 易栓癥(血栓前狀態(tài)) 對于合并PTS的RSA患者，2016年共識和ESHRE指南均推薦采用LMWH單用或聯(lián)合LDA的治療方式。針對除遺傳性Hhcy以外的遺傳性PTS，以靜脈血栓為主，建議單用LMWH進(jìn)行治療，LMWH的使用方法同“合并典型APS的RSA患者”。而獲得性PTS動(dòng)靜脈血栓都可能發(fā)生，應(yīng)聯(lián)合使用LMWH和LDA，使用方法亦同“合并典型APS的RSA患者”。2020年共識還推薦，對于Hhcy，在聯(lián)合使用LMWH和LDA的同時(shí)，應(yīng)添加葉酸和維生素B12等。

3.3 染色體異常 2016年共識和ESHRE指南均建議夫婦染色體異常和胚胎染色體異常的RSA患者進(jìn)行遺傳咨詢，必要時(shí)可進(jìn)行輔助生育技術(shù)治療，但并未對染色體異常提出明確的治療意見。2018年發(fā)布的《胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識》[22]將RSA作為胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(PGT)的適應(yīng)證之一，但RSA行PGT后的效果以及性價(jià)比仍存在爭議，有待于新的RCT研究證實(shí)。目前認(rèn)為，應(yīng)對染色體異常的患者進(jìn)行遺傳咨詢，對于同源染色體羅氏易位攜帶者，建議避孕或接受供卵或供精、通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題；對于常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，若胎兒畸形應(yīng)及時(shí)終止妊娠，再次妊娠者可考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測-結(jié)構(gòu)重排(PGT-SR)助孕。2020年共識不建議對非染色體異常者行PGT。

3.4 解剖因素 目前對解剖因素引起的RSA的治療存在諸多爭議。2016年共識推薦對存在子宮頸機(jī)能不全的RSA患者在孕13～14周時(shí)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)；對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)，子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；對于單角子宮者不建議手術(shù)，但應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)；宮腔粘連、粘膜下肌瘤、較大的肌壁間肌瘤患者也建議在孕前進(jìn)行相應(yīng)的手術(shù)處理。ESHRE指南則總體認(rèn)為手術(shù)獲益不大。2020年共識建議基本與2016年共識一致，但額外推薦了對宮頸機(jī)能不全的監(jiān)測，建議對無明顯子宮頸機(jī)能不全的RSA患者，尤其是有多次清宮、多次宮腔鏡檢查手術(shù)操作者在妊娠期應(yīng)加強(qiáng)子宮頸機(jī)能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，方法如下：自妊娠12周開始，每4周監(jiān)測1次，必要時(shí)可縮短監(jiān)測時(shí)間，每1～2周監(jiān)測1次，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸機(jī)能不全并及時(shí)給予處理；對于妊娠期發(fā)現(xiàn)無痛性子宮頸擴(kuò)張者，盡可能行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)，以最大限度地延長孕周?？傮w來看，現(xiàn)有專家共識均為經(jīng)驗(yàn)性推薦，實(shí)際診療實(shí)踐中對于解剖結(jié)構(gòu)異常的RSA患者，應(yīng)充分評估手術(shù)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，充分做到知情同意，制定個(gè)體化的治療方案。

3.5 內(nèi)分泌因素 2016年共識提出了對合并甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)、糖尿病的RSA患者的治療建議，而ESHRE指南僅推薦了甲狀腺功能異常的治療方法。2020年共識在原有基礎(chǔ)上還推薦了PCOS、HPRL和黃體功能不全的處理意見，具體如下：①甲亢：建議合并甲亢者控制病情后再受孕，妊娠期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，可使用丙基硫氧嘧啶(PTU)，孕期較為安全。②甲減：建議甲狀腺功能恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，每2～4周檢查1次，依據(jù)TSH等指標(biāo)的變化調(diào)整甲狀腺激素劑量。③亞甲減：酌情補(bǔ)充甲狀腺素，使TSH控制在相應(yīng)孕周的正常水平。④糖尿?。涸谘强刂评硐牒?個(gè)月方可受孕，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用妊娠期禁用的降糖藥，改為胰島素治療，孕期嚴(yán)密監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白水平。⑤PCOS：通過生活方式調(diào)整、藥物干預(yù)等措施改善卵巢功能及糖脂代謝，不推薦二甲雙胍。⑥HPRL：推薦溴隱亭治療，PRL控制在正常范圍之后再考慮妊娠。⑦黃體功能不全：排卵后即開始黃體支持。此外，根據(jù)《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》[3]，RSA患者再次妊娠是孕激素黃體支持的適應(yīng)，建議首選口服地屈孕酮(20～40 mg/d)，也可肌內(nèi)注射黃體酮(20 mg/d)或陰道用微粒化黃體酮(200～300 mg/d)等，使用至孕12～16周，或前次流產(chǎn)的孕周后1～2周，若無先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，超聲檢查正常，可予以停藥。但目前黃體功能不全尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需臨床醫(yī)生在診療實(shí)踐中結(jié)合經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。內(nèi)分泌因素引起的RSA主要以原發(fā)病的治療為主。

3.6 感染因素 2016年共識建議對生殖道感染的RSA患者孕前針對病原體進(jìn)行針對性治療，感染控制后方可受孕。2017年ERSHR指南未提及感染因素篩查及治療建議。目前對感染因素的治療存在爭議，感染因素多引起晚期流產(chǎn)，不建議在孕早期進(jìn)行篩查，抗生素是否應(yīng)該使用也不明確。2020年共識僅建議對有明確生殖道感染的患者，在控制感染后方可受孕，但只為經(jīng)驗(yàn)性推薦。

3.7 其他因素 2020年共識建議積極對RSA患者進(jìn)行生活方式及心理問題的干預(yù)，糾正不良生活習(xí)慣，改變不良生活和工作環(huán)境，有條件的機(jī)構(gòu)可聯(lián)合心理科對有心理障礙的患者給予心理疏導(dǎo)，必要時(shí)給予藥物治療。

4 妊娠后檢測與管理

由于RSA病情的特殊性，各共識、指南均建議在妊娠后對RSA患者進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪和監(jiān)測，包括常規(guī)的產(chǎn)前檢查和疾病相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。對于早期孕期RSA患者，目前認(rèn)為超聲檢查是唯一準(zhǔn)確的監(jiān)測胎兒發(fā)育狀況的手段，《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識》[23]只推薦檢測β-hCG水平以判斷絨毛活性及通過超聲檢查監(jiān)測胚胎發(fā)育，不推薦檢測血清孕酮水平及其變化來判斷妊娠結(jié)局。2020年共識建議于孕6～7周時(shí)行首次超聲檢查，如見異常應(yīng)每隔1～2周定期復(fù)查，根據(jù)孕囊大小、胚芽發(fā)育、心管搏動(dòng)以及卵黃囊等情況綜合判斷胚胎發(fā)育是否正常，避免盲目保胎。一般認(rèn)為孕囊平均直徑達(dá)25 mm仍未見胚芽或胚芽7 mm以上仍未見心管搏動(dòng)者，均預(yù)示流產(chǎn)不可避免。對于妊娠中晚期，除常規(guī)孕檢外應(yīng)注重對原發(fā)病的監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，對于病情嚴(yán)重且復(fù)雜的患者建議進(jìn)行多學(xué)科管理，并應(yīng)做好遺傳咨詢，加強(qiáng)胎兒出生缺陷監(jiān)測，必要時(shí)行產(chǎn)前診斷。在妊娠晚期，應(yīng)加強(qiáng)對胎兒安全的檢測，如出現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行對應(yīng)處理，適時(shí)終止妊娠。

5 小結(jié)

SA和RSA是一類病因復(fù)雜的疾病，對于僅發(fā)生過1次SA的患者不推薦過度檢查和治療，但RSA應(yīng)引起臨床醫(yī)生和患者的重視。臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問RSA患者的病史資料，結(jié)合共識推薦和患者的實(shí)際情況，選擇相應(yīng)的輔助檢查以篩選RSA的病因，并進(jìn)行有依據(jù)、有指征的治療，避免因過度診斷和過度治療給患者帶來額外的負(fù)擔(dān)。對于RSA患者再次妊娠者，應(yīng)做好“孕前-孕期-分娩后”的全過程管理，在不同時(shí)段予以相應(yīng)的監(jiān)測和干預(yù)措施，有條件的機(jī)構(gòu)應(yīng)充分發(fā)揮多學(xué)科聯(lián)合診療的優(yōu)勢，給予RSA患者最佳的治療。目前對RSA的認(rèn)識仍不夠成熟，一方面許多監(jiān)測手段和治療方式尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床醫(yī)生需要結(jié)合實(shí)踐審慎地使用這些技術(shù)，嚴(yán)格禁止診療技術(shù)的濫用；另一方面，還有許多的URSA無法找到病因，也無法采取相應(yīng)的治療策略，臨床醫(yī)生可結(jié)合實(shí)際情況，在保障安全性的前提下、出于科學(xué)研究的目的適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，但不可夸大這些治療方式的作用。