曾云，林莉莉，劉剛

(1.廈門醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，福建 廈門 361009；2.廈門大學(xué)分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，福建 廈門 361102)

理想情況下，藥物在體內(nèi)病變部位、組織或細(xì)胞達(dá)到有效治療濃度后就能進行疾病的精準(zhǔn)治療[1]。然而，在藥物研發(fā)過程中，藥物釋放速度、組織細(xì)胞的特異性靶向、藥物穩(wěn)定性均難以預(yù)測[2]。通?？煽紤]采用藥物遞送系統(tǒng)以增強所使用藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，控制藥物釋放行為和特征，使藥物作用局限于病變部位，以提高藥物治療的特異性。諸多醫(yī)用生物材料如脂質(zhì)體等可以實現(xiàn)延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間和改善藥物代謝規(guī)律，調(diào)整藥物在體內(nèi)的分布和需要的給藥方式。但基于遞送系統(tǒng)改造后的藥物大多比母藥分子量大，加之對病理生理環(huán)境互作行為也更為敏感，需要采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo措施以提高其生物相容性和特異性等臨床轉(zhuǎn)化問題[3-5]。為探討藥物輸送系統(tǒng)設(shè)計的指導(dǎo)性原則及其控制藥物釋放機制，筆者以“藥物遞送”“納米技術(shù)”“微環(huán)境響應(yīng)”“生物醫(yī)用材料”等為關(guān)鍵詞，檢索有關(guān)藥物遞送系統(tǒng)研究的相關(guān)文獻(xiàn)，通過綜述概括藥物輸送系統(tǒng)設(shè)計的指導(dǎo)性原則及其控制藥物釋放機制，為相關(guān)學(xué)者開展藥物輸送系統(tǒng)研究提供參考。

1 可控藥物釋放輸送系統(tǒng)設(shè)計原則

可控藥物釋放系統(tǒng)是一類重要的藥物輸送系統(tǒng)，通常應(yīng)當(dāng)滿足如下條件[3-7]：(1)為了優(yōu)化傳統(tǒng)藥物的體內(nèi)代謝行為，避免藥物在機體內(nèi)出現(xiàn)不利的濃度“峰值和谷值”，該藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)該能保持藥物濃度在治療濃度范圍；(2)為了降低藥物在機體正常組織器官(非靶點區(qū)域)的副作用并充分發(fā)揮藥物效能，該藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)將藥物局限在靶標(biāo)組織/細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；(3)該藥物系統(tǒng)能改善藥物的穩(wěn)定性/藥效或有助于降低藥物的使用劑量；(4)該藥物釋放系統(tǒng)還應(yīng)能夠改善藥物分子釋放后自身的代謝和降解行為。設(shè)計可控藥物釋放系統(tǒng)需要載體材料具有足夠的負(fù)載空間和能力以遞送足量的藥物分子，保護藥物釋放中載體材料可控降解，即藥物使用若干天甚至長達(dá)數(shù)年的緩慢釋放中降解行為可控預(yù)測。此外，可控藥物釋放系統(tǒng)在設(shè)計時需要關(guān)注載體材料及其副產(chǎn)物的潛在毒副作用，并盡量遵守規(guī)?；a(chǎn)低成本的原則。

研究[8]表明，硅樹脂材料可用于控制諸多生物活性激素藥物的釋放，如埋植型的避孕劑常采用硅樹脂管制成可植入體內(nèi)的避孕膠囊，可實現(xiàn)在體內(nèi)緩慢釋放強效孕激素左炔諾孕酮長達(dá)數(shù)年。令人振奮的是，滲透性泵類口服性藥物、載藥水凝膠眼科藥物，以及微滴膠囊制劑均已成功用于藥物的可控釋放，極大地推動藥物精準(zhǔn)遞送和藥物控釋研發(fā)領(lǐng)域的迅速發(fā)展[8]。最近新興的納米醫(yī)學(xué)及合成生物學(xué)在藥物遞送領(lǐng)域也得到了廣闊應(yīng)用，包括樹狀高分子膠束、聚合物膠束、脂質(zhì)體以及聚合物微球[9]。藥物可控釋放研究領(lǐng)域甚至包括微電子物理控制技術(shù)，設(shè)計遠(yuǎn)程智能觸發(fā)的脈沖性藥物控釋技術(shù)也已經(jīng)取得重要進展。許多藥物遞送制劑已經(jīng)上市進入臨床發(fā)揮作用：如阿霉素脂質(zhì)體已經(jīng)應(yīng)用于多種腫瘤疾病治療；亮丙瑞林微球通過可控釋放亮丙瑞林乙酸鹽被用于治療前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥。隨著學(xué)科交叉研究的深入，越來越多的數(shù)據(jù)表明藥物控釋系統(tǒng)的作用效率與遞送載體系統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及尺寸效應(yīng)密切相關(guān)，如適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾能有效改變載體系統(tǒng)的降解行為及靶向分布等理化性能。此外，載體系統(tǒng)的粒徑分布也能影響材料的體內(nèi)穩(wěn)定性及其與機體免疫系統(tǒng)的相互作用[10]。

2 局部藥物遞送系統(tǒng)

改善藥物代謝行為也可采用病變組織局部植入藥物的方式進行靶向輸送[11]，如外科手術(shù)中在膠質(zhì)瘤切除部位植入載有化療藥物的緩釋制劑，能明顯提高膠質(zhì)瘤患者的存活率并減少化療毒副作用。此外，也可以通過導(dǎo)管如肝癌介入治療將緩釋藥物注射到病變局部進行微創(chuàng)治療。部分臨床方案的藥物釋放時間可以長達(dá)數(shù)小時甚至數(shù)月，是慢性疾病的精準(zhǔn)治療常用手段。然而，癌癥精準(zhǔn)治療難題在于腫瘤異質(zhì)性，要預(yù)測并優(yōu)化治療方案非常困難。臨床常將若干種化療藥裝載進入藥物控釋系統(tǒng)，研究多種藥物聯(lián)用并同時分析所有治療的效果。

局部支架干預(yù)治療方式已經(jīng)在心血管疾病治療中廣泛應(yīng)用，但植入支架后血管發(fā)生狹窄依然較難處理。通過設(shè)計緩釋平滑肌細(xì)胞再生藥物可以降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。此外，在疫苗制劑研究中，為了提高抗原和免疫細(xì)胞接觸效率的難題，以仿生醫(yī)用生物材料載體系統(tǒng)為基礎(chǔ)的新型疫苗設(shè)計策略隨運而生。例如，生物可降解的納米載體系統(tǒng)控制相關(guān)抗原和佐劑的精準(zhǔn)有效釋放，顯著提高免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和B細(xì)胞與抗原的相互作用，進而提升免疫效果。

局部原位成膠藥物控釋系統(tǒng)常采用微環(huán)境響應(yīng)變形材料，在體內(nèi)病變局部從液體轉(zhuǎn)變?yōu)樯锵嗳菪粤己玫哪z體或固體，不但與機體組織形成一定的相互作用，也不破壞原有組織生理結(jié)構(gòu)[12]。臨床常用的是高分子功能聚合物，如水溶性的功能聚合物隨著有機溶劑擴散開始沉淀并緩慢釋放藥物分子。一些溫度敏感性材料可以實現(xiàn)液體-凝膠的溫控相變，從而設(shè)計局部注射藥物自組裝系統(tǒng)：達(dá)到臨界溫度(如生物體37 ℃)后高分子聚合物從水溶液中析出并隨之可控釋放藥物。此外，利用氨基酸的電荷和蛋白的二級結(jié)構(gòu)特點設(shè)計制備的功能多肽可在注入體內(nèi)后形成功能凝膠并用于藥物可控釋放，然而，基于多肽分子設(shè)計的藥物載體系統(tǒng)的生物活性可能受到結(jié)構(gòu)改變的不利影響[13]。

功能化水凝膠藥物載體系統(tǒng)[14]通常具有較強的不可逆非共價鍵，其注射時由于物理剪切力作用而形成液體，在機體內(nèi)后形成自愈凝膠。如利用靜電吸附作用制備的帶電聚乳酸-羥基乙酸共聚物或右旋糖苷納米顆粒自愈凝膠藥物載體系統(tǒng)，當(dāng)發(fā)生物理剪切和重組導(dǎo)致載藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)重塑，進而實現(xiàn)微環(huán)境響藥物可控釋放應(yīng)并提高治療效果。此外，功能性凝膠載藥系統(tǒng)也可以采用自組裝多肽以及生物素/親和素等功能分子相互作用進行病變微環(huán)境響應(yīng)設(shè)計和制備，相關(guān)研究不斷推動自組裝自愈凝膠載藥系統(tǒng)發(fā)展。通過動態(tài)實時觀察藥物的生物分布和載藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)重塑評估藥物可控釋放和治療效率，無創(chuàng)的分子影像成像技術(shù)尤其是光學(xué)和光聲成像已經(jīng)廣泛應(yīng)用于局部給藥載體系統(tǒng)研發(fā)。

3 口服給藥系統(tǒng)

口服藥物給藥方式簡便，是藥物療法最常使用的給藥方案，但每一種給藥方案都有其自身的缺陷，多數(shù)口服藥物吸收率低，并且全身藥物利用率通常遠(yuǎn)低于靜脈給藥?？诜幬锝?jīng)胃腸道黏膜吸收，但胃腸道中也存在阻礙藥物遞送和吸收的解剖生理學(xué)屏障，導(dǎo)致藥物吸收較慢且不規(guī)則。如胃腸道中的各種食物和諸多蛋白水解酶，導(dǎo)致口服藥物易被破壞，也無法穿越粘膜和上皮細(xì)胞進入循環(huán)系統(tǒng)而失效。因此，亟待發(fā)展口服藥物遞送系統(tǒng)并改善口服緩釋制劑依從性，延長其在胃腸道的藥物釋放和降低毒副作用[15]?？诜蒯屗幬镞f送系統(tǒng)的設(shè)計目標(biāo)是通過改善胃腸道的藥物釋放行為，以保持血藥濃度平穩(wěn)。

生物制劑尤其是醫(yī)用生物制劑通過口服方式給藥存在較大的挑戰(zhàn)，因為這些藥物特別是各種血清和類毒素等通常易被腸道各種各樣的酶進行降解。盡管全身性的藥物利用率仍然不高，一些生物制劑通過口服遞送系統(tǒng)的給藥方式仍然在臨床得到應(yīng)用，如抗腸道易激綜合征和特發(fā)性的慢性便秘的鳥苷酸環(huán)化酶 C激動劑利那洛肽等口服肽類藥物已經(jīng)用于臨床[16]。可以預(yù)見的是，將生物制劑進行功能化設(shè)計使其與靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合，促進轉(zhuǎn)胞吞作用并以活性形式釋放進入循環(huán)系統(tǒng)，進而提高治療效果是未來的重要研發(fā)方向。

此外，采用滲透增強劑促進生物制劑上皮轉(zhuǎn)運以及蛋白酶抑制劑以減弱酶的降解是提高生物制劑的口服藥物利用度的另一重要手段。然而，滲透增強劑和蛋白酶抑制劑的長期服用均存在一定的安全隱患[17]。發(fā)展基于微環(huán)境響應(yīng)的可塑形生物材料以及聚合物膠束或脂質(zhì)體納米顆粒為基礎(chǔ)的生物制劑控釋系統(tǒng)是當(dāng)前研究熱點。胃滯留藥物遞送裝置依賴于載體材料形狀等性能的改善，胃滯留藥物遞送裝置容易吞咽，同時能夠在患者胃中自發(fā)膨脹和折疊。如聚乙酸內(nèi)酯高分子材料發(fā)生自組裝團聚構(gòu)建的胃滯留藥物遞送系統(tǒng)，該裝置進入胃里就會立即膨脹，并在胃中滯留數(shù)天，而當(dāng)其在pH值更高的腸道中則會迅速解聚并實現(xiàn)藥物的微環(huán)境響應(yīng)釋放。此外，已有報道裝載胰島素的聚酸酐微球口服制劑具有優(yōu)異的腸壁生物黏附性，并隨著藥物載體系統(tǒng)的降解緩慢長效釋放胰島，從而實現(xiàn)良好的藥物治療效果。

4 仿生藥物遞送系統(tǒng)

仿生藥物遞送系統(tǒng)是近年來興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬镞f送系統(tǒng)，其表現(xiàn)出來的天然形態(tài)等性能，具有良好的靶向性和低免疫原性,使其能更好的逃避免疫系統(tǒng)攻擊或清除并進行高效藥物運輸[18-20]。仿生型藥物遞送系統(tǒng)可用于控制藥物靶向投遞到功能器官、組織和細(xì)胞，包括外泌體靶向遞送載體系統(tǒng)、仿生細(xì)菌/病毒載體系統(tǒng)等。

細(xì)胞膜載體系統(tǒng)如外泌體囊泡系統(tǒng)是機體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞都會自發(fā)分泌的功能囊泡，其廣泛分布于機體體液中并具有重要分子遞送功能。外泌體囊泡系統(tǒng)轉(zhuǎn)運生物功能分子具有諸多優(yōu)勢：體液中穩(wěn)定性好、固有的組織趨化分布特性、生物相容性良好。已有報道顯示外泌體-姜黃素復(fù)合物能在體內(nèi)將抗炎藥物姜黃素高效送達(dá)骨髓細(xì)胞，可以顯著抑制脂多糖導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，降低了脫靶效應(yīng)，有效提高了姜黃素的藥物利用率[21]。外泌體囊泡也用于生物治療藥物的遞送載體設(shè)計，包括治療核酸和功能蛋白。如外泌體囊泡包裹并遞送治療基因到病變部位，選擇性抑制癌基因和蛋白表達(dá)并取得良好治療效果[22]。

已有大量研究采用仿生病毒和減毒細(xì)菌體系進行生物活性分子藥物的高效負(fù)載和遞送[23-25]。眾所周知，病毒能夠?qū)⒒驅(qū)胨拗骷?xì)胞并完成子代病毒的復(fù)制。因此，改造病毒顆粒制備為基因遞送載體方興未艾，如通過插入癌細(xì)胞特異性的啟動子能使病毒具有在癌細(xì)胞中特異性的復(fù)制能力。溶瘤病毒顆粒已經(jīng)廣泛地用于基因遞送載體并進行抗腫瘤治療，其能選擇性地在癌細(xì)胞內(nèi)高效復(fù)制進而裂解癌細(xì)胞、調(diào)控癌細(xì)胞誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡/死亡以及激活機體特異性免疫反應(yīng)等。然而，機體在溶瘤病毒治療應(yīng)用過程中容易對其產(chǎn)生相關(guān)抗體，常常影響該類基因藥物治療的療效及相關(guān)毒副作用。近年來利用特定細(xì)菌將藥物進行高效負(fù)載并進行生物治療應(yīng)用，可以改善腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的心理健康障礙、心臟疾病、代謝紊亂等疾病癥狀。在臨床上通過糞便移植治療梭狀芽胞桿菌引起的難治性腸炎已經(jīng)證明具有良好的治療效果。利用腫瘤靶向性的減毒厭氧細(xì)菌(如基因編輯改造的沙門氏菌)進行惡性腫瘤的個體化精準(zhǔn)診療也有一定的臨床價值和前景。

采用先進的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)方法可以規(guī)?；@取人體細(xì)胞(如間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞)并使這些細(xì)胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進組織器官再生和機體康復(fù)等治療功效，結(jié)合其固有理化性能還可以進行藥物運輸載體系統(tǒng)的設(shè)計和制備[26-29]。如自體的或捐贈者的血紅細(xì)胞具有良好的生物相容性，加之其表面具有一些免疫逃逸功能的糖蛋白分子如CD47等,可在血液循環(huán)中較長期滯留，進而實現(xiàn)藥物分子的負(fù)載并改善藥物的體內(nèi)動力學(xué)性質(zhì)和治療效果。此外，對炎癥病變組織具有歸巢功效的免疫細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)在藥物遞送和可控釋放領(lǐng)域也越來越引起人們的重視。研究顯示[30-31]，生物工程化的免疫細(xì)胞具有高效負(fù)載治療性藥物及成像納米探針的能力，在腫瘤診療一體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景。隨著細(xì)胞生物學(xué)和組織工程學(xué)的進步，如改善移植細(xì)胞的存活效率、保護移植細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的攻擊排斥并長期穩(wěn)定分泌細(xì)胞因子以擴散到病變組織及靶細(xì)胞，可望推動細(xì)胞治療藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

5 總結(jié)和展望

納米醫(yī)學(xué)、藥劑學(xué)、生物醫(yī)用材料學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)的發(fā)展顯著促進了藥物運輸和控制釋放系統(tǒng)的合理設(shè)計及臨床轉(zhuǎn)化研究。新興治療藥物(如生物制劑)、給藥方式需求(如：口服的延長藥物釋放微型裝置和可注射特殊醫(yī)用材料)以及保護敏感藥物分子的先進載藥系統(tǒng)特異性靶向病變區(qū)域，并緩慢釋放藥物從而有效提升慢性疾病防治。這些藥物運輸前沿領(lǐng)域在不久的將來將產(chǎn)生巨大的臨床影響和醫(yī)學(xué)技術(shù)革新。全身性治療基因遞送系統(tǒng)可以在基因水平上治療疾病，靶向機體的異常組織細(xì)胞并在分子水平實現(xiàn)修復(fù)功能?？勺⑸溽t(yī)用材料在醫(yī)學(xué)影像學(xué)精準(zhǔn)監(jiān)控下將藥物局限于病灶局部組織，減小藥物毒副作用，提升臨床治療效果。新型口服生物制劑能拓展治療領(lǐng)域的用藥指征，提高生物利用度和生物等效性。基于納米囊泡、病原體和細(xì)胞(如特異性靶向、延長循環(huán)時間和免疫逃逸)的可控釋放載藥體系也具有良好的應(yīng)用前景。深入揭示藥物載體系統(tǒng)與機體的相互作用、解析疾病的異質(zhì)性并進一步提高靶向性以及可控藥物控釋行為，具有非常重要的意義。盡管充滿挑戰(zhàn)，但智能藥物可控釋放系統(tǒng)的進一步發(fā)展必將對人類醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)產(chǎn)生重大影響。