邵 毅，陳偲翊，廖許琳

0引言

甲狀腺相關(guān)性眼病(Graves ophthalmopathy, GO)是一種免疫系統(tǒng)攻擊眼部的一種自身免疫性疾病，可伴隨著有Graves病。約有25%～50%的Graves病患者表現(xiàn)有GO[1]。當(dāng)進(jìn)一步行CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查時(shí)，幾乎70%的Graves病患者能被檢測(cè)出患有GO[2]。據(jù)Bahn[3]的研究數(shù)據(jù)可知，GO在所有Graves病患者中的患病率為21%，其中近乎一半的患者出現(xiàn)臨床可見的眼部異常。Subekti等[4]在Cipto Mangunkusumo National General Hospital進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，來醫(yī)院就診的Graves病患者中，37.3%患者出現(xiàn)眼畸形。而當(dāng)患者進(jìn)行眶部CT掃描時(shí)83.6%的Graves病患者能診斷為GO。在GO治療中，醫(yī)生并不能保證眼部的異常會(huì)隨著甲狀腺疾病的改善而改善。由于診斷與治療的參數(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，醫(yī)生較難直觀選擇最有效的診斷與治療方法[5]。因此，為了達(dá)到更好的治療效果，GO的臨床表征和評(píng)級(jí)、診斷治療管理必須規(guī)范進(jìn)行。本指南解讀將從危險(xiǎn)因素、分類、診斷方式、治療與分層管理和監(jiān)控這幾個(gè)方面進(jìn)行解讀，旨在為廣大醫(yī)務(wù)人員提供GO診斷與治療指導(dǎo)，以提高護(hù)理質(zhì)量和治療結(jié)果[1]。

1 GO的定義

GO是一種眼眶炎性眼病，它的發(fā)生與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)[6]。

2 GO的病理機(jī)制

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)受體受遺傳、外在環(huán)境和內(nèi)源因素的影響而改變，這些因素會(huì)導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)TSH受體的抗體(TSHR-Ab)。TSHR-Ab與TSH受體的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺毒癥；甲狀腺濾泡細(xì)胞增生還會(huì)導(dǎo)致腺體腫大。此外，TSHR-Ab還會(huì)與脂肪細(xì)胞和眼眶中的成纖維細(xì)胞的TSH受體結(jié)合，激活成纖維細(xì)胞分泌促炎因子T細(xì)胞和糖胺聚糖，其中，促炎因子可致細(xì)胞纖維化，而糖胺聚糖的積累會(huì)使眼外肌、結(jié)締組織和眶中脂肪細(xì)胞的體積增大[7]。

3 GO的危險(xiǎn)因素

美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)在2016總結(jié)了GO的危險(xiǎn)因素[5]:(1)年齡越大，患有GO的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越高；(2)女性患GO的概率較高，但男性的癥狀可能更加嚴(yán)重；(3)從遺傳因素上來看，高加索人中GO的患病率最高，亞洲人中最低，這一現(xiàn)象很可能涉及到免疫調(diào)節(jié)基因的差異；(4)患者眼壁變厚的現(xiàn)象和TSHR-Ab的指標(biāo)改變可為GO的診斷與預(yù)測(cè)提供幫助；(5)吸煙會(huì)加重GO的病情進(jìn)展并對(duì)后續(xù)治療產(chǎn)生負(fù)面影響[8]；(6)如患有甲狀腺疾病應(yīng)需盡快得到治療，解決甲狀腺功能亢進(jìn)并預(yù)防重癥疾病治療后造成的甲狀腺功能減退癥；(7)進(jìn)行放射性碘治療[9]也是GO的危險(xiǎn)因素之一，可在術(shù)后6～12wk使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防。

4 GO的分類

GO分級(jí)基于臨床活動(dòng)評(píng)分和嚴(yán)重程度，是選擇適當(dāng)治療方案的依據(jù)。我們采用臨床活動(dòng)評(píng)分(clinical activity score, CAS)對(duì)GO的臨床活動(dòng)進(jìn)行評(píng)估，可反映患者炎癥程度的臨床癥狀和體征。GO可分為活躍期和非活躍期兩種[10]。CAS的首次檢查有以下7點(diǎn)：(1)自發(fā)性的眼球后疼痛；(2)嘗試向上或向下凝視時(shí)會(huì)感到疼痛；(3)眼瞼腫脹；(4)眼皮紅腫；(5)結(jié)膜充血；(6)結(jié)膜腫脹(化膿)；(7)癤腫或皺襞。進(jìn)行首次檢查后的1～3mo間持續(xù)監(jiān)測(cè)以下3點(diǎn)：(1)測(cè)得的眼球突出增加>2mm；(2)任意方向?qū)⒀矍蜻\(yùn)動(dòng)極限降低>8度；(3)視力下降等于1 Snellen圖表線。當(dāng)在CAS評(píng)分中，初次檢查患者出現(xiàn)癥狀條數(shù)≥3/7或在監(jiān)測(cè)中總體>4/10時(shí)，分類為活躍期GO，反之為非活躍期GO。

我們以眼部解剖結(jié)構(gòu)變化、GO威脅視力的風(fēng)險(xiǎn)和與生活質(zhì)量相關(guān)的臨床特征表現(xiàn)來評(píng)估GO的嚴(yán)重程度。根據(jù)NOSPECS評(píng)分，嚴(yán)重程度為0～6分，分別為無眼部癥狀；少許癥狀如眼瞼閉合不全；眼部紅腫；眼球突出；眼外肌受累；角膜受損；視力喪失(視神經(jīng)受累)。

5 GO的診斷

GO的診斷可通過眼部癥狀和患者體征進(jìn)行確診。GO的眼部癥狀可包括有眼壓過高或疼痛(30%)，復(fù)視(17%)，流淚/畏光(15%～20%)和視力模糊(7.5%)，結(jié)膜和眼瞼水腫，眼球突出，眼瞼后縮(>90%)，眼瞼滯后(50%)，限制性眼外肌病(40%)和視神經(jīng)功能障礙(5%)等。其他臨床特征可伴隨有脛前黏膜水腫(4%)，肢端肥厚(1%)和重癥肌無力[11](<1%)等(以上百分比為統(tǒng)計(jì)中確診為GO的患者臨床特征占比)。對(duì)于具有典型眼部異常的Graves病，無需進(jìn)行眼眶影像檢查即可做出診斷。

在影像學(xué)中，GO影像學(xué)檢查方式為眼眶CT掃描和MRI[12-13]。眼眶成像用于評(píng)估：(1)是否有非特征/不對(duì)稱眼畸形或其嚴(yán)重程度；(2)是否視神經(jīng)受累/受壓或其嚴(yán)重程度；(3)眼眶結(jié)構(gòu)情況，為可能需要的減壓和康復(fù)手術(shù)做準(zhǔn)備。眼眶CT成像和MRI在GO患者的鑒別診斷和跨學(xué)科治療中具有重要的作用[2]。

6 GO的治療與分層管理

每例GO患者都建議接受治療，盡早進(jìn)行戒煙和局部眼部護(hù)理，如伴有甲狀腺疾病應(yīng)同時(shí)治療。輕度GO患者可通過抗甲狀腺藥物和滴眼藥水控制。GO伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的患者通過服用抗甲狀腺藥物可以減少甲狀腺激素的合成，或通過放射性碘或甲狀腺全切除術(shù)減少甲狀腺組織的數(shù)量來使甲狀腺功能表現(xiàn)恢復(fù)正常。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者接受放射性碘治療后出現(xiàn)GO傾向或顯示有輕度活躍的GO，可給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防和治療[14]?；谠u(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，不同類型GO治療方法不同，可包括局部眼部護(hù)理、藥物治療、放射治療、康復(fù)手術(shù)等。

6.1局部眼部護(hù)理GO導(dǎo)致的干眼可使用無防腐劑的人工淚液進(jìn)行治療和緩解。在早期可每日滴用多次，以保護(hù)眼表，角膜上皮并控制眼部不適癥狀。也可使用凝膠或藥膏，在晚上使用能有效防止夜間角膜干燥[15]。輕度復(fù)視可以配戴棱鏡鏡片改善輕度復(fù)視[16]。

6.2藥物治療和康復(fù)手術(shù)及放射治療藥物治療和康復(fù)手術(shù)及放射治療的選擇取決于患者的臨床表現(xiàn)和GO的嚴(yán)重程度。藥物治療中，糖皮質(zhì)激素是活躍期GO的藥物首選。糖皮質(zhì)激素可通過口服，靜脈注射或局部注射給藥，由于存在一定風(fēng)險(xiǎn)且尚未經(jīng)有效證實(shí)，不建議通過結(jié)膜下或球后注射使用。指南中顯示，與口服給藥相比，靜脈注射糖皮質(zhì)激素療效更好。甲潑尼龍作為GO治療藥物的禁忌證包括：(1)病毒性肝炎病史;(2)肝功能異常；(3)嚴(yán)重的心血管疾病；(4)未控制的高血壓；(5)精神疾??；(6)未控制的糖尿病[16-17]。

質(zhì)子泵抑制劑可與糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用，用來預(yù)防消化性潰瘍。高劑量口服糖皮質(zhì)激素的副作用包括白內(nèi)障、消化性潰瘍、長(zhǎng)期抑制腎上腺功能、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、慢性病(例如結(jié)核病)，易發(fā)感染和精神疾病等[16]。運(yùn)用此藥時(shí)需尤其注意有骨質(zhì)疏松癥患者的狀況，注意保護(hù)骨骼。

如不能選擇靜脈給藥，則可采用以下方案:口服潑尼松12wk，初始劑量為0.2g/d，逐漸降低為0.01g/wk(累積劑量為4g)[18-19]。利妥昔單抗、抗白介素6(IL-6)、托珠單抗受體、抗胰島素生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)、替普魯單抗等糖皮質(zhì)激素的替代品已被廣泛研究用于GO治療[20]。利妥昔單抗作為一種二線療法可用于初次治療失敗或顯示糖皮質(zhì)激素耐藥性的中度至重度活躍期GO[21]。托珠單抗體可改善視力、降低眼內(nèi)壓[22]。它的治療劑量小、成本低廉、易于管理。替普魯單抗可有效減輕眼球突出的癥狀，改善GO活躍程度[23]，是一種新型的免疫抑制劑。

6.3GO的分型治療

6.3.1輕度GO 輕度GO中的治療管理重點(diǎn)是局部眼部護(hù)理并控制、減少可能的危險(xiǎn)因素。當(dāng)GO對(duì)生活質(zhì)量的影響超過治療風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，活躍期GO可靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑，非活躍期GO則可進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。

指南中顯示，輕度GO的治療主要依賴于觀察，每日可服用2次硒100mg，持續(xù)6mo，以改善眼部癥狀和生活質(zhì)量，并防止GO的進(jìn)一步的進(jìn)展。硒對(duì)輕度慢性非活躍期GO的療效較差，因此如果需要，更建議選擇進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。

6.3.2中度到重度活躍期GO 大劑量全身糖皮質(zhì)激素是中到重度活躍期GO的一線療法[24]。靜脈注射糖皮質(zhì)激素的療效為70%～80%，而口服糖皮質(zhì)激素的療效僅為50%。此外，靜脈糖皮質(zhì)激素注射比口服有更好的耐受性[1,15]?？蛇B續(xù)3d每天給予甲基潑尼松龍500mg/d，重復(fù)4wk，累積劑量為6g進(jìn)行治療。如果患者在第一個(gè)療程中糖皮質(zhì)激素耐受性較好，但在第二個(gè)療程接受糖皮質(zhì)激素治療累積劑量未超過8g，則建議第二療程靜脈注射糖皮質(zhì)激素。

另外有將口服糖皮質(zhì)激素與放療相結(jié)合的療法,以及將口服糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素合用的治療方法。雖然口服糖皮質(zhì)激素與放療相結(jié)合的療法可能會(huì)出現(xiàn)眼部癥狀的短暫加重，但通過服用小劑量口服糖皮質(zhì)激素可以控制該癥狀，因而也有不錯(cuò)的治療效果。視網(wǎng)膜病變和未控制的糖尿病是該方案的禁忌證，需注意避免。雖然這兩種方案具有相似療效，但相比之下，后者的耐受性較好[1]。

口服糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素合用可參考以下方案：潑尼松100mg/d逐漸降低劑量，持續(xù)3mo，之后單獨(dú)服用或與環(huán)孢素合用，持續(xù)12mo。需注意的是，20%～30%的患者使用糖皮質(zhì)激素治療療效不佳。有研究表明大約10%～20%的患者在停藥后仍會(huì)復(fù)發(fā)[25]。除此之外，該方案可能還會(huì)導(dǎo)致各類短期或長(zhǎng)期副作用，包括肝毒性、心血管疾病和繼發(fā)性糖尿病。

除糖皮質(zhì)激素和其聯(lián)合療法外，指南還列舉了例如使用利妥昔單抗、甲氨蝶呤、曲安奈德[26]等藥物的一些新型、具有臨床前景的治療方案。在Salvi等[27]的報(bào)道中利妥昔單抗(RTX)在無后續(xù)治療的情況下，無論高劑量(2000mg)或低劑量(100mg)給藥，都有助于GO癥狀的長(zhǎng)期緩解[28]。對(duì)于中重度活躍期GO來說，RTX似乎是一種安全可行的治療方法[29]，但根據(jù)Eid等[30]的研究，RTX對(duì)長(zhǎng)期患病的活躍期中重度GO僅有有限的改善作用。雖然RTX不能替代靜脈注射甲基潑尼龍，但它在激素難愈病例中確實(shí)能發(fā)揮一定作用。由于幾項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)論有差異，我們認(rèn)為RTX在中重度活躍期GO的治療中的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議，醫(yī)師給藥需謹(jǐn)慎考慮[24]。對(duì)于RTX的劑量方面仍未有確切定量，仍需要大樣本的研究來探究RTX的最佳劑量、使用頻次及給藥途徑。

結(jié)膜下注射曲安奈德可有效緩解新發(fā)GO引起的眼瞼腫脹和輕度痙攣，并伴有眼內(nèi)壓短暫升高[1]。

甲氨蝶呤則通常作為避免糖皮質(zhì)激素副作用的替代藥物，可采用口服7.5～15mg/wk或皮下注射20mg的方案[15-16]。

上述治療方案在指南中被視為二線治療方案。在一病案研究中[31]，考慮到患者為兒童，而由于有研究表明大劑量的靜脈注射類固醇[32]可能會(huì)引發(fā)致命的肝衰竭，因而選擇口服強(qiáng)的松以代替糖皮質(zhì)激素靜脈注射的方法進(jìn)行治療，這同樣獲得了良好的療效。我們認(rèn)為治療方案的選擇應(yīng)以多學(xué)科的方式共同決定，要考慮到患者各個(gè)方面的優(yōu)缺點(diǎn)。

利妥昔單抗、甲氨蝶呤、曲安奈德不僅可作為糖皮質(zhì)激素效果不佳時(shí)的備選藥物，更有望成為治療GO的一線治療藥物。然而在將以上生物制劑廣泛應(yīng)用于臨床前，還需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的臨床研究來提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[33]。

6.3.3中度至重度非活躍期GO 對(duì)于至少6mo癥狀不活躍的、視覺功能或生活質(zhì)量明顯改變的GO患者，指南建議進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。如果需要多個(gè)康復(fù)手術(shù)流程，則應(yīng)按該流程的順序進(jìn)行，即減壓手術(shù)，斜視手術(shù)，然后按需進(jìn)行眶周和眼瞼手術(shù)。

眼眶減壓手術(shù)適用于嚴(yán)重且癥狀穩(wěn)定的眼球突出癥，特別是在對(duì)糖皮質(zhì)激素治療和眼眶放療的反應(yīng)不佳，并存在角膜炎和視神經(jīng)抑制引起的視神經(jīng)病變的患者[16]。減壓手術(shù)旨在降低眼壓，減輕疼痛、眼球突出和眼瞼縮回的癥狀。斜視手術(shù)能改善復(fù)視和斜視。眼周和眼瞼的手術(shù)旨在修復(fù)眼瞼[34]。眼眶減壓手術(shù)是較為復(fù)雜的手術(shù)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，需經(jīng)驗(yàn)豐富的眼眶整形醫(yī)生的參與[30]。

6.3.4極重度GO 伴有視神經(jīng)病變(DON)和暴露性角膜炎的極重度GO需要立即進(jìn)行治療。由于視神經(jīng)的牽引可能發(fā)生眼球半脫位，還可能會(huì)造成角膜損傷。

DON的一線治療方法是靜脈注射糖皮質(zhì)激素，可連續(xù)3d或隔天服用單藥甲潑尼龍500～1000mg，持續(xù)1wk。如反應(yīng)不良或視覺功能惡化，則需考慮立即進(jìn)行眼眶減壓手術(shù)[1]。

7 GO的監(jiān)控

治療的初期反應(yīng)可以對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的長(zhǎng)期反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)[35]。該指南建議糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間不得超過12wk，甲基強(qiáng)的松龍的累積劑量不得超過8g。在治療期間每月應(yīng)控制血糖，監(jiān)測(cè)肝功能和血壓。停止糖皮質(zhì)激素治療后，需監(jiān)測(cè)眼眶血管充血的癥狀，例如眼瞼浮腫、眼瞼或結(jié)膜發(fā)紅，需特別注意其中病程較長(zhǎng)的患者[1,15]。

8總結(jié)

本實(shí)用指南解讀明確了GO的診斷治療管理。在患者管理方面，提出了針對(duì)不同嚴(yán)重程度的患者應(yīng)該采取不同的治療策略。在臨床工作中，該解讀可給醫(yī)師們提供一定的借鑒和指導(dǎo)，但我們認(rèn)為在具體工作當(dāng)中，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)綜合考慮患者的病情、經(jīng)濟(jì)能力以及其他因素，從而做出最合理的診療措施。該使用指南未詳細(xì)提及甲狀腺切除術(shù)(Tx)和全甲狀腺切除術(shù)(TTA)對(duì)于GO的緩解療效比較，Li等[36]認(rèn)為與單純使用TX相比，TTA可促進(jìn)輕度至中度-重度和活躍期GO患者更早、更穩(wěn)定地改善GO癥狀。已經(jīng)發(fā)表的比較不同療法的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)較少。我們還需對(duì)Graves病的病理生理、療法以及每個(gè)患者的不同病程進(jìn)行更加全面的了解。