劉永超，何廣宏，周春艷

（河南省洛陽正骨醫(yī)院·河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽471000）

抑郁障礙又稱抑郁癥，以明顯而長期的低落心境為主要臨床表現(xiàn)［1］。輕度抑郁癥患者通過心理治療即有一定效果，但中重度患者需用藥物控制病情。臨床常用的有三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）阿米替林、氯米帕明，去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARI）瑞波西汀，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）嗎氯貝胺，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀，5－羥色胺（5－HT）及去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑文拉法辛，NE及多巴胺（DA）再攝取抑制劑安非他酮，NE及特異性5－HT能抗抑郁藥米氮平等。目前，SSRI已成為抑郁癥的一線治療藥物，但其服藥周期長，且可能產(chǎn)生患者無法忍受的藥品不良反應(yīng)，包括性功能障礙、體質(zhì)量增加、惡心和頭痛，其中患者最不能接受的是性功能障礙。阿戈美拉?。ˋGO）為新型抗抑郁藥，屬褪黑素能的MT1和MT2受體激動劑及5－HT2C受體拮抗劑，動物研究表明，阻滯5－HT2C受體可治療焦慮，而焦慮相關(guān)的抑郁與5－HT2C神經(jīng)傳遞增加有關(guān)［2］。AGO通過阻滯5－HT2C受體間接增加額皮質(zhì)NE和DA的含量［3］，且治療量不會導(dǎo)致性功能障礙，患者易接受，是值得關(guān)注的新型抗抑郁藥。本研究中以“阿戈美拉汀”為關(guān)鍵詞，檢索并篩選萬方醫(yī)學(xué)和邁特思創(chuàng)等數(shù)據(jù)庫2010年至2020年的相關(guān)文獻(xiàn)，對其藥理作用、藥品不良反應(yīng)及藥物相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 藥理作用

1.1 抗抑郁

情緒障礙的發(fā)生常伴晝夜節(jié)律紊亂，AGO能恢復(fù)模型動物紊亂的晝夜節(jié)律，對多種抑郁癥顯示出抗抑郁作用，其機(jī)制可能與增加海馬神經(jīng)元的可塑性及促進(jìn)神經(jīng)元增生有關(guān)。對成年大鼠長期（3周）給藥后，通過免疫組化試驗(yàn)測得與情緒有關(guān)的海馬腹側(cè)齒狀回細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生均有增加，但在急性或亞急性給藥時（4 h或9 h）未見類似情況，繼續(xù)延長給藥后，整個齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)神經(jīng)元增生及再生，表明AGO可不同程度地促進(jìn)海馬的神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細(xì)胞［4］。

抑郁癥患者常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律改變，多導(dǎo)睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡眠（SWS）減少、快速眼動（REM）睡眠密度增加或潛伏期縮短、深睡眠比例降低等。多數(shù)抗抑郁藥物如TCA和SSRI對REM睡眠有調(diào)節(jié)作用，但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。米安舍林、米氮平等有5－HT2受體阻斷作用，可促進(jìn)睡眠與改善睡眠持續(xù)性，但有宿睡、白天困倦等藥品不良反應(yīng)。AGO通過調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，調(diào)節(jié)患者的晚間睡眠結(jié)構(gòu)，增進(jìn)睡眠，從而避免了常用抗抑郁藥的藥品不良反應(yīng)。

1.2 改善甲氨蝶呤（MTX）所致睪丸附睪損傷

MTX有抗炎、抗增殖、免疫抑制及葉酸拮抗作用［5－6］，常用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、淋巴瘤、白血病、骨肉瘤、肺癌和乳腺癌。MTX破壞睪丸的生精小管，減少精子數(shù)量和運(yùn)動性，并導(dǎo)致精子的DNA損傷［7－8］，進(jìn)而導(dǎo)致男性生育障礙。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一，正常生理?xiàng)l件下脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的代謝物可增強(qiáng)受體以外抗氧化作用；細(xì)胞內(nèi)抗氧化活性酶的減少可導(dǎo)致體外抗氧化應(yīng)激保護(hù)力度減弱［9］。因此，分解細(xì)胞中潛在有害氧分子的過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）等酶對于性腺至關(guān)重要。MTX降低了細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)的有效性，增加了細(xì)胞對可能的損傷的易感性，并可增加睪丸及附睪中氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量，而AGO可降低MTX引起的MDA水平升高，同時增強(qiáng)前述3種酶的活性。另外，MTX還可引起睪丸和附睪的結(jié)構(gòu)改變，增加一氧化氮合酶（iNOS）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）、骨橋蛋白（OPN）和熱休克蛋白70（HSP70）的免疫反應(yīng)。AGO可逆轉(zhuǎn)這些病理?xiàng)l件，可預(yù)防由MTX所致大鼠睪丸和附睪氧化損傷和炎癥［10］。

1.3 避免脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的心血管毒性損傷

LPS是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜的主要成分，可導(dǎo)致動物和人類敗血癥［11］。敗血癥期間可能會發(fā)生特定的心肌病，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，加劇細(xì)胞中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥和細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心臟損害，如心肌收縮力衰竭、心輸出量降低和心血管衰竭等［12］。心血管衰竭可使敗血癥相關(guān)的死亡率升高約2倍，炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡在敗血癥的發(fā)病機(jī)制中起主要作用［13］，且相互促進(jìn)。在LPS引起的內(nèi)毒素血癥中，全身性炎性反應(yīng)會通過增強(qiáng)細(xì)胞因子的合成及中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化因子的合成而導(dǎo)致炎性過度反應(yīng)。在急性敗血癥的最初幾個小時內(nèi)，損傷區(qū)域大量中性粒細(xì)胞積聚［14］，其他細(xì)胞通過分泌的化學(xué)誘導(dǎo)物在數(shù)小時內(nèi)遷移到該區(qū)域。另一方面，細(xì)菌內(nèi)毒素對Toll樣受體4（TLR－4）的刺激會誘導(dǎo)核因子kappaB（NF－κB）的磷酸化和降解，從而導(dǎo)致NF－κB易位到核內(nèi)，導(dǎo)致炎癥和增加凋亡細(xì)胞因子合成［15］。這幾個重要生理病理過程的調(diào)節(jié)，基本上都有調(diào)節(jié)蛋白NF－κB的參與。膿毒癥期間，心臟和內(nèi)皮細(xì)胞中NF－κB表達(dá)的增強(qiáng)，觸發(fā)細(xì)胞損傷標(biāo)志物白細(xì)胞介素6（IL－6），白細(xì)胞介素1β（IL－1β）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）［16］釋放在組織中，LPS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡后細(xì)胞因子的釋放會損害細(xì)胞的許多結(jié)構(gòu)成分，如心臟和內(nèi)皮細(xì)胞，這種損害表現(xiàn)為水腫、肌原纖維泡變性、充血、微出血，主要由心臟組織中的中性白細(xì)胞組成的炎性細(xì)胞浸潤及組織病理學(xué)上主動脈中的內(nèi)皮細(xì)胞脫皮。ASCI等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，NF－κB／p65信號通路的變化尤其多見于0～6 h，且白細(xì)胞介素10（IL－10）水平升高始于6 h，在6 h時NF－κB／p65的水平升高，同時白細(xì)胞介素4（IL－4）和IL－10的水平也升高。AGO通過抑制NF－κB／p65信號通路降低IL－4和IL－10水平，升高沉默信息調(diào)控因子1（SIRT－1）水平，大幅減輕LPS誘導(dǎo)的心臟損傷［17］。另外，AGO通過降低炎癥急性期結(jié)合蛋白水平達(dá)到對抗炎性反應(yīng)的目的。故可考慮在炎癥和氧化應(yīng)激增加的發(fā)病機(jī)制下，將AGO用作治療藥物。

1.4 治療開顱手術(shù)所致?lián)p傷

創(chuàng)傷性損傷是由外力引起的大腦功能損傷［18］，可因機(jī)械沖擊導(dǎo)致顱穹骨骨折，甚至顱骨被壓入腦內(nèi)導(dǎo)致顱內(nèi)出血和腦實(shí)質(zhì)出血［19］。由于血腦屏障遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)水分持續(xù)聚集，血液和組織液之間的滲透失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外水分聚集，腦脊液流出受阻，從而導(dǎo)致腦水腫。腦水腫是顱內(nèi)壓升高的重要因素，顱內(nèi)壓升高最終導(dǎo)致功能障礙和死亡。減壓開顱術(shù)廣泛用于治療顱內(nèi)壓升高［20］。但開顱手術(shù)可使模型大鼠血腦屏障通透性、腦含水量（水腫）、氧化應(yīng)激（脂質(zhì)過氧化和NO）指標(biāo)含量增加，抗氧化機(jī)制受損（SOD，CAT，GPx），也被發(fā)現(xiàn)會促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，表現(xiàn)為色素溶解增強(qiáng)和運(yùn)動能力受損，雖可降低病死率，但會升高伴嚴(yán)重殘疾時的生存率［21］。腦損傷可導(dǎo)致MT1和MT2受體水平下降［22］。AGO可降低開顱模型動物氧化應(yīng)激水平，提高腦內(nèi)抗氧化指標(biāo)水平［23］。褪黑激素具有直接的清除自由基活性和間接的抗氧化酶刺激活性［24］。因此，AGO通過其褪黑激素的激動活性，使氧化應(yīng)激和抗氧化劑機(jī)制之間的平衡正?；_顱術(shù)后給予AGO可改善組織病理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和行為后果，對開顱術(shù)所致腦損傷有較好的療效。

1.5 防護(hù)阿霉素誘導(dǎo)的腎毒性

阿霉素的毒性作用與腎臟中活性氧簇（ROS）產(chǎn)生所致氧化應(yīng)激有關(guān)［25］。氧化應(yīng)激破壞腎小球細(xì)胞膜，導(dǎo)致膜破裂，細(xì)胞膜通透性改變和細(xì)胞酶滲入血漿。血尿素氮和血清肌酐是腎功能的重要生物標(biāo)志物。阿霉素能顯著提高模型大鼠血尿素氮和血清肌酐水平，從而增加腎毒性，降低腎小球?yàn)V過率［26］。AGO可減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低血尿素氮和血清肌酐水平，故可用于預(yù)防藥品不良反應(yīng)誘導(dǎo)的腎毒性，從而增強(qiáng)腎功能［27］。

1.6 治療干眼癥

目前主要通過使用人工眼淚來緩解干眼癥癥狀。眼眶、視網(wǎng)膜、睫狀體等部位也能產(chǎn)生褪黑素，褪黑素在眼淚中也存在。在兔角膜局部應(yīng)用3種褪黑激素（MT）類似物（AGO，IIK7，5－MCA－NAT），治療劑量下均可顯著增加淚液的產(chǎn)生，三者作為淚液分泌的促分泌物通過MT膜受體發(fā)揮作用，這些MT類似物可被認(rèn)為是治療干眼癥的良好候選物［28］。

1.7 預(yù)防吲哚美辛誘導(dǎo)的胃潰瘍

胃潰瘍發(fā)生率約5%，其中25%是因患者服用非甾體抗炎藥引起［29］，長期服用該類藥（如吲哚美辛）會引起消化道出血及黏膜病變。ROS通過破壞抗氧化防御系統(tǒng)造成氧化損傷，過量時會促進(jìn)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸氧化并破壞細(xì)胞功能。吲哚美辛通過氧自由基［30］的形成和半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）活化［31］誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而引起胃黏膜損傷。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和抗組胺藥西咪替丁等通過抑制胃酸的生成促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)是臨床常用治療方法，但長期使用會有骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，而具有高抗氧化性及黏膜保護(hù)作用的新藥物尚待開發(fā)。有研究表明，褪黑素對多種潰瘍有治療作用，AGO通過抑制NF－κB通路減少氧自由基的生成，從而降低促炎細(xì)胞因子水平，產(chǎn)生抗氧化、抗炎作用，通過降低caspase－3水平產(chǎn)生抗凋亡作用，進(jìn)而減輕吲哚美辛引起的模型大鼠胃黏膜損傷［32］。但不同劑量的AGO對胃潰瘍的影響還需臨床進(jìn)一步研究。

1.8 減輕坎寧酸致癲癇持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)元損傷

通過觀察癲癇動物發(fā)作4個月后的海馬切片發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)因子（BDNF）在顆粒細(xì)胞的苔蘚纖維中表達(dá)增強(qiáng)。BDNF的信使RNA分布在海馬的所有細(xì)胞層中，而大多數(shù)成熟的BDNF在顆粒細(xì)胞中合成，并以順行方式轉(zhuǎn)運(yùn)至苔蘚纖維。苔蘚纖維通過透明層中CA3錐體細(xì)胞的“巨型紐扣”到近端頂端棘突處理興奮性谷氨酸能輸入。另一方面，在海馬區(qū)的顆粒細(xì)胞層的孔中，這種“巨型紐扣”的絲狀延伸作用于抑制性γ－氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元。據(jù)推測，BDNF可能通過與BDNF誘導(dǎo)的興奮性或抑制性傳遞調(diào)節(jié)相關(guān)的2種不同機(jī)制促進(jìn)癲癇發(fā)生，在生理?xiàng)l件下，BDNF主要激活hilus中的抑制性中間神經(jīng)元。但局部注入BDNF會觸發(fā)苔蘚纖維發(fā)芽，而BDNF的全身應(yīng)用會減弱這種效應(yīng)，因此，BDNF的作用較復(fù)雜，具有多方面的機(jī)制和作用。癲癇誘發(fā)的炎癥主要是由慢性期小膠質(zhì)細(xì)胞激活BDNF引起，AGO對嚴(yán)重的癲癇持續(xù)狀態(tài)和自發(fā)性癲癇樣活動無效，但抑制了IL－1β和小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的炎癥及海馬BDNF的表達(dá)，也阻止了海馬背側(cè)和梨狀皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［33］。

2 不良反應(yīng)

AGO常見藥品不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、嗜睡、失眠、焦慮、夢境異常，惡心、腹瀉、便秘、腹痛、嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，背痛，疲勞，體質(zhì)量增加等，其中最嚴(yán)重的是肝毒性。但氧化苦參堿通過促進(jìn)蛋白酶體介導(dǎo)的增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CHOP）降解，可改善AGO誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷［34］，故臨床可聯(lián)用苦參堿和AGO以提高用藥安全性。

3 藥物相互作用

AGO 90%經(jīng)細(xì)胞色素P4501A2（CYP1A2）代謝，10%經(jīng)CYP2C9／19代謝，與這些酶有相互作用的藥物可能會影響AGO的生物利用度。氟伏沙明是強(qiáng)效CYP1A2和中度CYP2C9抑制劑，可明顯抑制AGO代謝，使AGO暴露量升高60倍（范圍12～412）。因此，AGO禁止與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑如氟伏沙明、環(huán)丙沙星聯(lián)用。

與中度CYP1A2抑制劑雌激素合用時，AGO的暴露量會升高數(shù)倍。盡管800例同時使用雌激素的患者均未顯示出特異的安全性問題，但在獲得進(jìn)一步臨床經(jīng)驗(yàn)前，應(yīng)謹(jǐn)慎同時給予AGO和中度CYP1A2抑制劑（如普萘洛爾、依諾沙星）。

AGO對CYP450同工酶無誘導(dǎo)作用，且CYP1A2酶（體內(nèi)）和其他CYP450酶（體外）均無抑制作用，故不會改變經(jīng)CYP450代謝藥物的暴露量。

AGO對高血漿蛋白結(jié)合率藥物的游離藥物濃度沒有影響，反之亦然。

4 小結(jié)

AGO目前雖只被批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥，但其廣泛的抗氧化、抗炎、神經(jīng)及細(xì)胞保護(hù)作用，使其在其他疾病的治療中有更廣闊的應(yīng)用前景。但AGO在使用方面的濃度依賴性及疾病治療的經(jīng)濟(jì)性方面還需進(jìn)一步研究。