陳強根，楊喆清，高 凡，曹詩雯，朱 琳，王雪楠，潘曉燕*

(1.吉林醫(yī)藥學院生殖醫(yī)學研究中心，吉林 吉林 132013；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院生殖科，山東 濟寧 272029)

男性不育是一種由多因素引起的復雜病癥，主要為精子發(fā)生障礙和精子成熟異常，85%的男性不育癥為精子生成障礙，表現為精液質量異常[1]。精子發(fā)生是一個復雜的、高度精準調控的過程。研究發(fā)現在基因序列沒有發(fā)生改變的情況下，精子中僅存的5%～15%的組蛋白修飾異常也是導致男性不育的重要因素。組蛋白修飾可改變染色體結構、調控基因轉錄，影響生精過程和男性的生育能力，是表觀遺傳學研究的重要方向之一[2]。本文就精子發(fā)生過程中的組蛋白主要修飾方展開綜述，為相關研究奠定基礎。

1 精子發(fā)生過程中的組蛋白甲基化修飾

組蛋白甲基化發(fā)生在組蛋白H3和H4的N端氨基酸殘基上。賴氨酸殘基能發(fā)生單、雙、三甲基化修飾，精氨酸殘基可形成單、雙甲基化修飾，這些不同程度的甲基化修飾大大地增加了組蛋白甲基化修飾的復雜性。組蛋白精氨酸甲基化修飾主要參與基因轉錄激活調控，H3和H4精氨酸甲基化丟失導致基因沉默；而組蛋白賴氨酸甲基化對基因表達的調控與賴氨酸甲基化位點和甲基化程度有關[3]，H3第4位的賴氨酸甲基化參與基因激活的調控，而第9位和第27位賴氨酸甲基化與基因沉默有關[4]。這些不同位點和不同程度的組蛋白甲基化修飾在基因表達和染色體結構方面起了重要調控作用。

精子發(fā)生是一個高度分化且復雜的過程。組蛋白甲基化在精子發(fā)生過程中，如生精細胞增殖、分化和精子形成的染色體動態(tài)變化中起了重要的調控作用。敲除H3K4甲基轉移酶MII2基因，將會導致精原干細胞不能發(fā)育分化，使睪丸失去精子發(fā)生的能力[5]。An等在未分化精原細胞和已分化精原細胞中發(fā)現H4K20不同的甲基化修飾水平，甲基化組蛋白參與了精原細胞分化的調控[6]。Li等在精母細胞減數分裂染色體的不同區(qū)域發(fā)現了不同表達水平的H3K4me3、H3K9me1、H3K4me3和H4K20me3，其調控著精母細胞的分化[7]。H3K4me2表達于各類生精細胞中，參與整個生精過程的調控。小鼠睪丸中組蛋白去甲基化酶KDM1A的過表達，會造成H3K4me2丟失，使其調控的2300多個基因表達異常，嚴重影響后代的發(fā)育和存活[8]，且在后代的精子中也出現組蛋白甲基化的異常。同時發(fā)現，H3K9去甲基化酶的失活可引起生殖細胞大量凋亡，干擾細長精子形成，最終引起睪丸的嚴重縮小和不育[9]。而H3K9的去甲基化酶JHDM2A的失活會導致魚精蛋白1表達完全缺失，造成精子染色質凝聚缺陷[10]。精母細胞中H3K27me3受組蛋白甲基轉移酶EZH1和EZH2的調控，同時抑制EZH1和EZH2的表達，會導致精母細胞中H3K27me3的缺失和減數分裂阻滯[11]。精子組蛋白甲基化修飾酶的遺傳突變，不僅會影響雄性的生殖過程，而且會遺傳給后代，影響后代的精子發(fā)生。研究發(fā)現一些有毒的環(huán)境污染物會干擾精子的發(fā)生過程，造成睪丸生精功能障礙。環(huán)境內分泌干擾劑雙酚A會降低生精細胞中H3K9me2的修飾水平，破壞精原細胞的自我更新能力和精母細胞的減數分裂能力[12]。低劑量的多菌靈可擾亂生精細胞中的H3K27的甲基化水平，降低精子活力[13]?？諝庵械奈廴疚颒2S和NH3通過干擾生精細胞中的組蛋白甲基化和DNA甲基化，降低雌激素和睪酮的合成水平，進而擾亂精子發(fā)生[14]。

2 精子發(fā)生過程中的組蛋白乙?；揎?/h2>

乙酰化修飾是在組蛋白乙?；?histone acetyltransferases,HATs)的作用下，在組蛋白N-末端的特定賴氨酸殘基上引入乙酰基，使得核小體的結構松弛，有利于基因轉錄。組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)能逆轉HAT的作用，使轉錄因子無法發(fā)揮作用，基因轉錄被抑制[15]。

精子形成過程中HATs和HDACs共同調控精子組蛋白的乙酰化水平。研究發(fā)現精子DNA分裂指數與HATs活性呈正相關，正常精子形態(tài)比例與HDACs指數呈負相關[16]。Sonnack等研究發(fā)現不育男性精子細胞中H4乙?；斤@著降低，與被損傷的精子發(fā)生有關[17]。此外，魚精蛋白P1/P2的比率也與男性的生育能力密切相關。正常情況下P1/P2比率接近0.9，一旦該比例異常，將顯著降低精子的受精能力[18]。在精子發(fā)生過程中，組蛋白乙?；蕴囟ǖ姆绞秸{控生精細胞的發(fā)育，異常的組蛋白乙酰化修飾會使得睪丸生精功能異常，引起男性生精障礙。

3 精子發(fā)生過程中的組蛋白磷酸化修飾

組蛋白磷酸化作為一類重要的翻譯后修飾，其在雄性配子的染色質功能調控、核包裝和減數分裂進程的調控等方面也發(fā)揮了重要作用。組蛋白上有多個位點可發(fā)生磷酸化修飾，主要在組蛋白H3和H4的絲氨酸殘基上。組蛋白磷酸化修飾是一個可逆過程。在有絲分裂間期，組蛋白H3的磷酸化程度很低，在G2晚期組和M期組蛋白H3開始發(fā)生磷酸化，并參與染色體折疊、壓縮和包裝。組蛋白H2A磷酸化在染色質的濃縮和G1/S轉變過程中的轉錄激活過程中起著重要的調控作用[19]。

初級精母細胞在第一次減數分裂前期會發(fā)生組蛋白H2AX磷酸化修飾的周期性變化，共存在三波H2AX磷酸化信號的增強。而組蛋白乙酰轉移酶MOF參與調控著上述三波H2AX磷酸化信號的擴散，維持著精母細胞減數分裂的順利進行[20]。因此，如果在精母細胞發(fā)育過程中組蛋白的磷酸化修飾異常，將會導致精母細胞的減數分裂失敗，睪丸生精功能紊亂。

4 精子發(fā)生過程中的組蛋白泛素化修飾

組蛋白泛素化修飾是組蛋白翻譯后修飾的一種。泛素是由76個氨基酸組成的小分子蛋白質，其在泛素化酶的作用下對翻譯后的蛋白質進行泛素化修飾。泛素連接酶HR6B底物泛素化失調是導致男性不育的重要原因之一[21]。Baarends等發(fā)現在粗線期精母細胞中組蛋白泛素化修飾增強，尤其在X染色體和Y染色體上，該修飾與染色質轉錄抑制密切相關[22]。泛素連接酶在性腺細胞、精原細胞和精母細胞等生殖細胞中持續(xù)表達，其中泛素連接酶Huwe1可通過調節(jié)γ-H2AX的表達水平和防止DNA損傷反應的過度激活來維持精原細胞的特性[23]。如果將雄性生殖細胞中Huwe1進行特異性失活，將會引起性腺細胞組蛋白泛素化修飾異常，影響性腺細胞的有絲分裂，抑制其向精原細胞的轉化[24]。另外，在精原細胞分化過程中，Huwe1的特異性失活會導致精原細胞的耗竭和前細線期精母細胞的增多，破壞精原干細胞庫的建立和維持，從而導致成年睪丸中精原細胞減少，無法形成正常數量的精子，最終導致無精子癥或少弱精子癥等[24]，引起男性不育。

5 精子發(fā)生過程中巴豆?；揎?/h2>

在精子發(fā)生過程中，除了受組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化修飾的調控，巴豆?；揎検且环N新型的組蛋白翻譯后修飾方式[25]。在精子發(fā)生過程中組蛋白巴豆?；揎椄患诓G丸特異性基因轉錄起始位點，是性染色體相關基因活躍轉錄的標志[25]。CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor)為巴豆酰輔酶的水合酶，對組蛋白巴豆?；揎椷M行負調控，在CDYL過表達的小鼠中發(fā)現其組蛋白巴豆?；较陆担∈蟾讲G精子數量顯著減少、精子活力明顯降低[26]。有研究表明，組蛋白H3和H4的賴氨酸殘基乙?；揎椗c巴豆?；揎椢稽c有所重疊。當這兩種修飾標記都存在時，二者會協(xié)同作用，增強對基因表達的調控；而當它們單獨進行修飾時，各自會有特異的選擇性結合位點[26]。它們在雄性生殖細胞減數分裂期間和減數分裂后的精子細胞中，激活與發(fā)育相關的基因，使其擺脫性染色體的轉錄抑制狀態(tài)，調控和維持著生精細胞發(fā)育。

研究發(fā)現在基因序列不變的情況下，父系生精細胞表觀遺傳異常不僅會影響精子生成而導致男性不育，而且直接會影響到受精后的胚胎發(fā)育，導致早期流產、胚胎發(fā)育異常和出生缺陷等遺傳表型。組蛋白的翻譯后修飾在生精細胞發(fā)育和精子形成等過程中發(fā)揮著重要的調控作用，在精子發(fā)生過程中組蛋白修飾異常會引起精子缺失、精子畸形或少弱精子等病癥。進一步加深對精子發(fā)生過程中組蛋白修飾調控作用的研究，將對男性不育的預防和治療以及一些遺傳性疾病的診治提供重要的理論依據。

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