王銘杰 張欣欣

乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致肝細胞癌(HCC)發(fā)生的主要風(fēng)險因素。慢性病毒感染引發(fā)炎癥及肝臟損傷，并進一步促進肝纖維化，最終導(dǎo)致HCC。在HCC的疾病進程中，宿主、病毒及環(huán)境因素三者相互作用、互為因果。在臨床實踐中，如何實現(xiàn)高危人群的早期篩查、及時抗病毒治療及精準(zhǔn)的抗腫瘤治療？本文將對HBV及HCV感染相關(guān)的HCC發(fā)病機制及臨床診療進行總結(jié)及探討。

一、HBV及HCV相關(guān)肝癌的發(fā)病機制

慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)患者在肝癌發(fā)病機制中存在著諸多相似和不同。兩者在宿主免疫應(yīng)答中存在一定相似性。對于病毒感染而言，宿主免疫是一把“雙刃劍”，其在控制病毒感染的同時，也發(fā)揮了促進腫瘤生長的作用。

HBV和HCV所致的肝細胞損傷大部分由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)[1]。例如在早期免疫應(yīng)答中，CD8+T細胞通過直接損傷病毒感染的肝細胞并分泌干擾素和腫瘤壞死因子來抑制病毒。然而有研究證實，肝臟微環(huán)境中的免疫細胞也能夠降低機體的抗腫瘤活性。例如，調(diào)節(jié)性T細胞、肝竇內(nèi)皮細胞和肝星狀細胞都能導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫逃逸[2]。天然免疫在通過干擾素和炎性細胞因子的分泌抑制病毒的同時，也會引發(fā)胞嘧啶脫氨酶家族基因表達[3]。該家族基因APOBEC3A和APOBEC3B能夠降解HBV cccDNA[4]。然而，胞嘧啶脫氨酶的表達也能夠促進HBV的免疫逃逸和促進腫瘤體細胞突變的產(chǎn)生[3]。此外，慢性炎癥所導(dǎo)致的細胞損傷能夠加速肝細胞再生[5]，而肝細胞再生和氧化應(yīng)激則會進一步加重細胞DNA損傷和突變累積[6]。隨著宿主免疫系統(tǒng)的逐步激活，免疫激活期的CHB患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險要高于免疫耐受期患者[7]。HBV和HCV的組裝和成熟都發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。研究表明，大量的表面抗原(HBsAg)可在感染肝細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，激活肝細胞的未折疊蛋白反應(yīng)通路(UPR)，導(dǎo)致DNA損傷和基因組的穩(wěn)態(tài)失衡[8]。HCV RNA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的復(fù)制及病毒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的錨定，同樣可以激活肝細胞UPR，進而導(dǎo)致肝纖維化和HCC[9]。

在慢性病毒性肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生過程中，HBV和HCV存在諸多共同的機制和途徑，但因病毒本身屬性和宿主免疫反應(yīng)不同又存在致癌機制的不同。HBV是一種嗜肝、部分雙鏈的DNA病毒。HBV DNA序列可以整合到肝細胞基因組中，成為肝細胞及其祖細胞的永久組成部分，整合后可誘導(dǎo)基因組的不穩(wěn)定性并破壞抑癌基因，從而促進腫瘤的發(fā)生。另外，一些證據(jù)表明，HBV具有直接致癌潛力。例如，HBV感染原代細胞后，可上調(diào)參與細胞周期的宿主因子表達，包括PPARA、RXRA和CEBPB等[10]。其次，一些HBV蛋白被認(rèn)為是潛在的“病毒癌蛋白/ viral oncoproteins”，可以直接驅(qū)動HCC，包括HBsAg、核心抗原(HBcAg)和X蛋白(HBx)等。HCV是一種嗜肝、正鏈RNA病毒，具有高度的序列異質(zhì)性。作為一種RNA病毒，HCV不能整合到基因組中。然而，慢性丙型肝炎可以通過激活炎癥和毒素反應(yīng)途徑促進肝癌的發(fā)生。HCV的基因產(chǎn)物(包括HCV核心蛋白、核心E1-E2、NS3和NS5蛋白等)，已被證明可產(chǎn)生活性氧(ROS)或改變肝細胞miRNA表達，導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷[11]。此外，丙型肝炎還與肝臟鐵沉積有關(guān)，鐵沉積的增加也可促進ROS的升高和HCC的發(fā)生[12]。

二、HBV及HCV相關(guān)肝癌的臨床治療特點

臨床上，適時給予病毒性肝炎患者合理的抗病毒治療，可以有效抑制病毒復(fù)制，增強病毒特異性T細胞功能，改善肝臟炎癥水平，進而降低HCC發(fā)病風(fēng)險[13- 14]。研究表明，CHB的抗病毒治療可使相關(guān)肝癌的發(fā)病風(fēng)險降低50%以上[15]。近年來，直接抗病毒藥物(DAAs)的廣泛應(yīng)用使得CHC的有效治療成為可能。有專家提出假說，抗HCV過程中激發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)可能會攻擊腫瘤，溶解腫瘤的過程反而促進了肝癌的發(fā)展進程。但后期已有研究顯示，HCV清除后的全因死亡率和偶發(fā)肝癌的風(fēng)險都是下降的[16]。

對于治療前已經(jīng)是進展期肝纖維化的患者，HCC風(fēng)險會隨時間而繼續(xù)增加，因此需要進行密切監(jiān)測，規(guī)范的隨訪有助于HCC的早期診斷。美國肝病學(xué)會指南建議有肝癌高發(fā)病風(fēng)險的患者，每6個月需進行一次肝臟超聲檢查和(或)甲胎蛋白水平檢測[7,17]。是否發(fā)生肝硬化，是判斷肝癌發(fā)病風(fēng)險的主要決定因素。在肝硬化患者中，肝癌風(fēng)險每年增加3%～8%。AASLD指南建議，對于亞裔和黑人男性的HBV感染者，應(yīng)從40歲開始進行肝癌篩查，女性患者篩查從50歲開始[17]。

除外抗病毒治療，其他臨床藥物包括靶向治療、免疫治療，對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌也具有明確的預(yù)防和(或)治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林可顯著降低CHB或CHC患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險[18]?？赡艿臋C制是阿司匹林抑制肝臟中的致病性血小板聚集[19]，具體機制需要更多的研究證實。阻斷免疫調(diào)節(jié)途徑或免疫檢查點可以安全、有效地重新激活免疫系統(tǒng)對特定類型腫瘤的殺傷作用[20]。程序性細胞死亡受體1(PD-1)作為一種抑制受體，在多種免疫細胞表面均有表達。研究顯示，無論是病毒源性(HBV、HCV)還是非病毒源性的肝細胞癌，阻斷PD-1藥物的治療有效率為15%～20%[21]。這些藥物在阻斷PD-1途徑的過程中可激活抗病毒相關(guān)的免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)肝細胞損傷。例如，在一些HBeAg陰性的CHB和CHC患者中，PD-1阻斷后會出現(xiàn)ALT升高[22]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑可以抑制腫瘤血管生成，是常用的抗腫瘤藥物之一。最新的一項III期臨床試驗顯示，與索拉非尼相比，聯(lián)合使用VEGF抑制劑和PD-1阻斷方案，可使病毒性肝炎相關(guān)HCC患者的總生存期和無進展生存率顯著提高[23]。但需要注意的是，兩個治療組中有超過50%的患者出現(xiàn)3級或4級的不良反應(yīng)，這表明在進行肝細胞癌的治療前，需要充分評估患者的肝功能儲備，并通過抗病毒治療減少病毒因素誘發(fā)的肝臟負擔(dān)。

綜上所述，病毒、宿主和外界因素都是影響病毒性肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素，其中仍有很多問題值得我們注意。首先，臨床上肝硬化患者診斷不難，但具體要采取哪些措施來預(yù)防肝硬化患者發(fā)展為肝癌，仍是臨床醫(yī)生不得不面對的難題。其次，肝癌的發(fā)生雖然是由多種基因突變共同促成，但目前還不清楚具體是哪個關(guān)鍵位點的突變不可逆轉(zhuǎn)地導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

對于病毒性肝炎相關(guān)肝癌診療的研究，除了抗病毒藥物治療外，未來的治療方案可以考慮針對早期癌癥的驅(qū)動基因或逆轉(zhuǎn)肝纖維化等方面。腫瘤細胞的基因篩選可以將基因改變與腫瘤發(fā)生、藥物敏感性等重要表型關(guān)聯(lián)起來，更好地促進治療方案的選擇和優(yōu)化。因此，通過肝癌動物模型及人類癌癥數(shù)據(jù)庫結(jié)合的方式篩選肝癌驅(qū)動基因，可實現(xiàn)靶向基因篩選和治療的目的。此外，臨床風(fēng)險預(yù)測模型將成為未來腫瘤研究的重要領(lǐng)域，大規(guī)模的GWAS和多組學(xué)研究，將有助于發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎相關(guān)肝癌高發(fā)病風(fēng)險的基因位點及生物標(biāo)記物，極大提高早期肝癌的診斷效能，使更多的患者獲益。