付雪林 鄧軍 黃小寧 李五根 彭碧波 李春來 龔良庚

奧沙利鉑是胃腸道癌化療的一線用藥，易誘導(dǎo)肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)[1]。HSOS會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)中輸血增加、腫瘤對(duì)化療反應(yīng)下降、肝功能不全，重癥者會(huì)導(dǎo)致死亡[2,3]。以往臨床上診斷HSOS采用Seattle或Baltimore標(biāo)準(zhǔn)，但這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)不具有特異性，且敏感性較低[4]。本研究分析了患者的脾臟體積和肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4值在奧沙利鉑化療期間的變化特征，探討其反映奧沙利鉑誘導(dǎo)HSOS的價(jià)值。

資料與方法

一、患者一般資料

2017年7月至2019年6月在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的胃癌、結(jié)直腸癌患者63例，男性35例，女性28例，年齡為(51.75±10.01)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌或結(jié)直腸癌患者在術(shù)前或術(shù)后接受奧沙利鉑連續(xù)化療2周期以上；在化療前和化療期間至少行上腹部CT檢查3次(其中化療前1次、化療期間2次)；在每周期末即下一化療周期前進(jìn)行血常規(guī)、血生化檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他基礎(chǔ)性肝臟疾病、發(fā)生較大肝轉(zhuǎn)移病灶或合并其他惡性腫瘤病變；化療前或化療期間上腹部CT檢查圖像質(zhì)量不佳。其中45例(71.4%)患者行XELOX方案化療，3例(4.8%)患者行XELOX方案化療同期使用貝伐珠單抗，7例(11.1%)患者行FOLFOX方案化療，8例(12.7%)患者行SOX方案化療。全部患者中，僅1例(1.6%)上腹部CT發(fā)現(xiàn)腹水存在，4例(6.3%)膽紅素>34.2 μmol/L。

二、CT成像及脾臟體積測(cè)量

CT成像使用西門子雙源CT(SOMATOM Definition Flash)行上腹部CT掃描，掃描范圍包括膈頂至肝臟下緣。掃描參數(shù)：FOV為32～40 cm，矩陣512×512，管電壓120 kV，有效管電流量144 mAs，開啟實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)技術(shù)CARE Dose 4D，探測(cè)器采集128 mm×0.6 mm，螺距0.6，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/圈，軟組織算法重建突出，1.25 mm、5 mm重建層厚；增強(qiáng)掃描使用Ulrich Tennessee-XD2003造影劑注射器注射對(duì)比劑。將重建層厚1.25 mm的圖像傳至Syngo MMWP VE40C工作站，手動(dòng)逐層勾畫脾臟邊界，隨機(jī)軟件自動(dòng)計(jì)算出脾臟體積。

三、肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4計(jì)算

收集每周期化療后血小板、AST、ALT等指標(biāo)，根據(jù)公式計(jì)算出肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4值。APRI計(jì)算公式[5]：[AST(U/L)/AST正常上限值(U/L)]×100/PLT計(jì)數(shù)(109/L)，AST參考區(qū)間男性為15～40 U/L，女性為13～35U/L；FIB-4計(jì)算公式[6]：[年齡(years)×AST(U/L)]/[PLT計(jì)數(shù)(109/L)×√(ALT(U/L))]。計(jì)算每例患者每周期化療APRI、FIB-4值較前一周期增長百分比及化療期間末次CT檢查時(shí)脾臟體積較化療前增長百分比。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、脾臟體積變化情況

奧沙利鉑化療期間患者的脾臟體積隨化療周期的增加而增大，化療前為(196.91±90.63)cm3，化療中期增長為(229.11±104.58)cm3，至化療期間末次CT檢查脾臟體積增長為(276.27±135.05)cm3?；熤衅诩盎熌┐位颊叩钠⑴K體積較化療前增大差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-5.646，P=0.000；t=-7.294，P=0.000)。其中，有32例(50.8%)患者的末次脾臟體積增大超過30%，最大者增大達(dá)241%。

二、肝纖維化指數(shù)變化情況

患者的APRI、FIB-4值隨化療周期增加而增大見表1，至第七周期末有34例(54.0%)患者的APRI值>0.79，35例(55.6%)患者的FIB-4值>3.25。APRI、FIB-4值在患者的前3個(gè)化療周期期間增加迅速，隨后增加緩慢；在7個(gè)化療周期內(nèi)，APRI與FIB-4的增長幅度具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)依次分別是0.644、0.697、0.814、0.759、0.752、0.741、0.726(P<0.05)?；熀蟾髦芷诨颊叩母卫w維化指數(shù)APRI、FIB-4值較化療前增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。前三周期間APRI值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，后四周期間APRI值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前四周期FIB-4值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，后三周期間FIB-4值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。#表示此周期與前一周期比較。

表1 不同化療周期患者的APRI、FIB-4值

三、脾臟體積與肝纖維化指數(shù)變化的相關(guān)性

化療中期CT患者的脾臟體積增長百分比與同期肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4值增長百分比相關(guān)系數(shù)分別為0.204(P=0.109)、0.218(P=0.086)?；熎陂g末次CT患者的脾臟體積增長百分比與同期肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4值增長百分比間均具有一定相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.362(P=0.003)、0.582(P=0.000)。

討 論

HSOS是一組竇性門靜脈高壓癥候群，與細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的肝竇、肝小靜脈內(nèi)皮損傷有關(guān)，屬于藥物性肝損傷范疇[7-8]。國外報(bào)道HSOS多與在骨髓移植前大劑量使用細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑預(yù)處理有關(guān)，在國內(nèi)口服土三七等含有吡咯烷類生物堿的中草藥致本病的報(bào)道最為常見[7]。近十多年來，奧沙利鉑成為胃腸道癌化療的一線藥物[9]，其誘導(dǎo)的肝竇損傷也逐漸引起臨床的重視[1-2]。HSOS不僅會(huì)損傷肝組織的再生能力，增加患者術(shù)后住院時(shí)間，也會(huì)降低患者的生存期，重癥HSOS會(huì)導(dǎo)致多器官衰竭和死亡[10]。部分患者化療結(jié)束后HSOS持續(xù)存在，逐漸演變?yōu)槁苑歉斡不蚤T靜脈高壓[3]。

國際上比較公認(rèn)的HSOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)有Seattle和Baltimore兩種[4]，主要用于骨髓移植相關(guān)HSOS的診斷。改良的Seattle標(biāo)準(zhǔn)為骨髓移植后20 d內(nèi)須出現(xiàn)以下2條及以上表現(xiàn)：膽紅素>34.2 μmol/L，肝大或右上腹部疼痛，體重增加>2%。Baltimore標(biāo)準(zhǔn)為移植后21 d內(nèi)膽紅素>34.2 μmol/L，且須出現(xiàn)以下2條及以上表現(xiàn)：肝大，腹水，體重增加>5%。由于Seattle和Baltimore診斷的臨床標(biāo)準(zhǔn)不具有特異性，而且這些臨床標(biāo)準(zhǔn)大多見于肝臟功能嚴(yán)重?fù)p害患者，其診斷的敏感性較低。朱成凱等[7]研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)HSOS患者膽紅素輕度升高，1/3以上患者的膽紅素水平未達(dá)到改良Seattle和Baltimore診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組63例患者中，僅有1例發(fā)現(xiàn)腹水，4例出現(xiàn)膽紅素水平>34.2 μmol/L。

肝竇損傷時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞失窗孔，形成內(nèi)皮下基底膜，即為肝竇毛細(xì)血管化[11]；肝星狀細(xì)胞被激活，通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建。此外，肝竇內(nèi)皮損傷后致肝竇屏障破壞，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和細(xì)胞碎片進(jìn)入竇周間隙，促使內(nèi)皮分離，脫落的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞阻塞肝竇也會(huì)導(dǎo)致門靜脈血流障礙[3,12]。因此，HSOS的發(fā)生會(huì)相應(yīng)引起肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4計(jì)算指標(biāo)的變化和脾靜脈血液回流障礙。

Iwai等[1]研究發(fā)現(xiàn)，采用mFOLFOX6方案治療的患者脾臟體積會(huì)增大，且1年后近半數(shù)患者脾臟體積未能恢復(fù)正常，但對(duì)照組口服氟尿嘧啶和亞葉酸患者未發(fā)現(xiàn)有脾臟體積變化。Cayet等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑化療期間脾臟體積增大超過30%則與HSOS的發(fā)生密切相關(guān)，可作為診斷HSOS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組資料發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑化療期間患者脾臟體積隨化療周期的增加而增大，與文獻(xiàn)報(bào)道[1,13]的研究結(jié)果一致。本組病例中有32例(50.8%)患者脾臟體積增大超過30%；此外，3例同期使用貝伐珠單抗的奧沙利鉑化療患者，化療期間脾臟體積未發(fā)生增大變化，這可能與貝伐珠單抗具有抑制肝竇毛細(xì)血管化的作用有關(guān)[14]。

APRI、FIB-4最初是用來判斷慢性病毒性肝炎患者的肝纖維化、肝硬化程度，與肝纖維化病理結(jié)果具有相關(guān)性。當(dāng)APRI>0.79或FIB-4>3.25時(shí)，提示患者有中度或重度肝纖維化[5-6]。接受奧沙利鉑化療的腫瘤患者即使已結(jié)束化療，肝竇纖維化仍處于持續(xù)進(jìn)展中，并可能與腫瘤化療結(jié)束多年后門靜脈高壓的發(fā)展有關(guān)[3]。Pereyra等[15]報(bào)道，APRI有極高的肝功能障礙潛在預(yù)測(cè)價(jià)值，可動(dòng)態(tài)反應(yīng)化療相關(guān)肝損傷，可作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助放化療后優(yōu)化手術(shù)時(shí)機(jī)的臨床相關(guān)指標(biāo)。本組化療期間患者肝纖維化指數(shù)APRI、FIB-4值增長幅度趨勢(shì)一致，前3個(gè)化療周期增長速度較快，隨后增長變緩?；熎陂g末次CT檢查患者脾臟體積增大百分比與同期肝纖維化指數(shù)增大百分比呈正相關(guān)性，提示持續(xù)的門靜脈高壓與肝纖維化進(jìn)展具有關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝竇損傷是引起脾臟體積增大和肝纖維指數(shù)升高的病理生理基礎(chǔ)，脾臟體積和肝纖維化指數(shù)可作為監(jiān)測(cè)腫瘤患者奧沙利鉑肝竇損傷的無創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)。肝纖維化指數(shù)在奧沙利鉑化療早期增長較快，可較敏感地反映早期肝竇損傷；脾臟體積進(jìn)行性增大，可以作為評(píng)估奧沙利鉑誘導(dǎo)的慢性肝竇損傷、非肝硬化性門靜脈高壓的有用指標(biāo)。