魏舒琦 丁洋

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝病進(jìn)展和肝癌的發(fā)生[1]?，F(xiàn)有的核苷(酸)類似物(NAs)，如恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，因具有強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)，是治療CHB的一線抗病毒藥物。但目前一線NAs治療CHB的療程長(zhǎng)、很難獲得臨床治愈，且停藥后復(fù)發(fā)率高[2-4]。以追求臨床治愈為目標(biāo)的新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物和新型長(zhǎng)效NAs一直是研發(fā)抗HBV治療藥物的熱點(diǎn)內(nèi)容。

一、目前一線NAs治療CHB存在的問(wèn)題與挑戰(zhàn)

較為理想的抗HBV藥物應(yīng)具有良好的安全性、持久地抑制病毒復(fù)制且停藥后無(wú)反彈，激發(fā)宿主免疫應(yīng)答甚至清除病毒，達(dá)到臨床治愈[5]。NAs具有口服方便、耐受性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[6]。但目前一線NAs治療CHB存在低病毒血癥、長(zhǎng)期服用的依從性與安全性差、停藥困難等問(wèn)題。

(一)NAs治療CHB存在低病毒血癥及治療策略需優(yōu)化等問(wèn)題 NAs治療CHB期間需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，評(píng)價(jià)抗病毒治療療效。即使接受一線NAs抗病毒藥物治療，仍有20%～37.9%的CHB患者處于低病毒血癥。高靈敏度HBV DNA檢測(cè)方法的普遍使用，有助于早期發(fā)現(xiàn)處于低病毒血癥的NAs治療CHB患者。低病毒血癥提示NAs不能完全抑制HBV聚合酶活性，而殘留的HBV 聚合酶活性可維持cccDNA池，有發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)、影響后續(xù)治療的病毒學(xué)應(yīng)答，并促進(jìn)肝纖維化及肝癌的進(jìn)展。ETV治療期間出現(xiàn)低病毒血癥與更高的肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，合并肝硬化的低病毒血癥患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加更為明顯[7]。

初治CHB患者選擇強(qiáng)效、高耐藥屏障的一線NAs可避免低病毒血癥的發(fā)生。正在應(yīng)用非一線NAs治療的經(jīng)治CHB患者應(yīng)及時(shí)更換為一線NAs；如果是應(yīng)用一線NAs應(yīng)答不佳者，可調(diào)整NAs治療方案，換用其他一線NAs或兩種一線NAs聯(lián)合使用。在管理CHB患者時(shí)應(yīng)持續(xù)定期進(jìn)行高靈敏度HBV DNA檢測(cè)，早發(fā)現(xiàn)、早處理，優(yōu)化治療策略讓更多的患者從低病毒血癥轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆《緦W(xué)應(yīng)答，以進(jìn)一步降低肝硬化、失代償期肝病和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(二)NAs長(zhǎng)期治療CHB患者的依從性與安全性差 應(yīng)用NAs治療的CHB患者務(wù)必遵醫(yī)囑服藥，不能隨意漏服?；颊叩囊缽男圆钜彩堑筒《狙Y的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，包括用藥劑量、使用方法、是否漏服或自行停藥等情況都會(huì)影響治療效果[8-9]?；颊叩囊缽男怨芾戆ú捎米罴逊幏绞?，如ETV需空腹服用且餐前、餐后至少間隔2 h；TDF和TAF與食物一起服用[10]。加強(qiáng)患者依從性的管理，減少低病毒血癥的發(fā)生。

NAs的藥效與機(jī)體是否可以有效地將其活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞內(nèi)，并通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)酶的作用將其活性成分轉(zhuǎn)化為三磷酸產(chǎn)物有關(guān)。而前者與其安全性有關(guān)。線粒體多聚酶的抑制是導(dǎo)致NAs不良反應(yīng)的原因之一。TDF長(zhǎng)期應(yīng)用可引起骨、腎損傷，尤其見于高血壓、糖尿病和腎病等基礎(chǔ)疾病患者。磷酰胺酯前藥結(jié)構(gòu)使得TAF可以在胃腸吸收，同時(shí)增加了TAF在血漿中的穩(wěn)定性，使其更加靶向肝細(xì)胞，所以TAF 25 mg即可取得TDF 300 mg抗病毒的療效，使TFV在血漿中的暴露量降低了92%，從而提高了骨腎安全性，強(qiáng)效靶向肝臟，進(jìn)一步減少骨、腎損傷。代謝綜合征可使患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，抗病毒藥物對(duì)患者代謝的影響同樣不容忽視。TAF治療CHB引起低密度脂蛋白和空腹血糖升高的比例較TDF組更高，引發(fā)臨床醫(yī)生關(guān)注[11]。

(三)NAs治療CHB患者安全停藥和再治療時(shí)機(jī) NAs治療CHB患者如何安全停藥一直是臨床上探索的問(wèn)題。NAs作用于HBV聚合酶，無(wú)法消除游離型HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，NAs治療CHB很難獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率僅0.15%～0.33%[12-13]。NAs治療CHB停藥復(fù)發(fā)率高，約40%的NAs停藥的患者需要再次NAs治療。NAs治療CHB患者安全停藥的關(guān)鍵是應(yīng)用不同的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)，并在早期識(shí)別停藥后病毒反彈的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究探討CHB患者應(yīng)用ETV停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，HBeAg陽(yáng)性患者停藥后HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括年齡≥40歲、停藥時(shí)HBsAg≥1000 IU/mL、HBeAg陰性患者停藥。HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的因素有年齡<50歲、停藥時(shí)HBsAg<150 IU/mL，基因C型以及基線時(shí)HBV DNA<2×105IU/mL可預(yù)測(cè)NAs停藥后持久性[14]。停藥時(shí)HBsAg<100～150 IU/mL、抗-HBc <100 IU/mL、HBcrAg和HBV RNA 定量或者聯(lián)合指標(biāo)可更好地預(yù)測(cè)NAs停藥后的復(fù)發(fā)[15-17]。對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用NAs治療后，HBV DNA檢測(cè)不到且HBsAg < 3000 IU/mL的CHB患者應(yīng)用 Peg-IFN序貫治療48周，再根據(jù)HBsAg應(yīng)答情況決定是否停用 Peg-IFN和NAs，或繼續(xù)NAs單藥治療[18]。

NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)且肝炎活動(dòng)持續(xù)超過(guò)3個(gè)月的患者需要再次抗病毒治療[19]。但NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)應(yīng)判斷是“病毒主導(dǎo)型肝炎”還是“宿主主導(dǎo)型肝炎”，過(guò)早的NAs再治療可能會(huì)影響“宿主主導(dǎo)型肝炎”的內(nèi)源性免疫清除應(yīng)答和HBsAg清除[20]。HBsAg /ALT聯(lián)合動(dòng)力學(xué)有助于區(qū)分“宿主主導(dǎo)型肝炎”和“病毒主導(dǎo)型肝炎”類型，是擬定再治療決策的關(guān)鍵?！安《局鲗?dǎo)型肝炎”患者可適當(dāng)再治療，“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者無(wú)需過(guò)早干預(yù)治療，但需要密切監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，避免病情加重。建議在肝炎發(fā)作之前和期間增加qHBsAg檢測(cè)，以便做出更優(yōu)的再治療決策[21]。

二、新型長(zhǎng)效NAs治療CHB的優(yōu)勢(shì)

鑒于目前一線NAs存在低病毒血癥、長(zhǎng)期服用的依從性與安全性差、停藥困難等問(wèn)題，探索多途徑、多靶點(diǎn)、多藥物聯(lián)合或序貫治療，可能成為實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染的臨床治愈策略。靶向HBV生命周期各個(gè)靶點(diǎn)的新型抗HBV藥物，包括進(jìn)入抑制劑、病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑、抑制制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等，是研發(fā)的熱點(diǎn)，并有很好的臨床應(yīng)用前景。

新型長(zhǎng)效NAs治療CHB以期進(jìn)一步阻斷cccDNA補(bǔ)給和加速cccDNA衰減，降低停藥后的復(fù)發(fā)，減少低病毒血癥及耐藥的發(fā)生，增加安全性[22]。新型長(zhǎng)效NAs “E-CFCP”，是從4’-氰基-亞甲基-碳環(huán)-2’-脫氧鳥苷(CMCdG)獲得的鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為(1S,3S,5S,E)-3-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9Hpurin-9-yl)-2-(fluoromethylene)-5-hydroxy-1-(hydro-xymethyl) cyclo-pentane-1-carbonitrile)，與ETV具有相似結(jié)構(gòu)[23]。體外實(shí)驗(yàn)中，E-CFCP幾乎100%抑制HBV DNA復(fù)制，在各種細(xì)胞培養(yǎng)模型中具有較低的EC50，比ETV和TAF的毒性更低。與ETV相比，E-CFCP的整體效力更高、更持久地抑制病毒復(fù)制，可能是由于靶向肝細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)濃度更高，具有更長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)半衰期。E-CFCP 比ETV和TAF具備更持久的停藥后抗病毒活性，改善患者依從性。與ETV不同，E-氟和4’氰基的基團(tuán)結(jié)構(gòu)使E-CFCP與HBV多聚酶突變催化位點(diǎn)保持重要的結(jié)合作用，因此，E-CFCP對(duì)于ETV耐藥和阿德福韋酯耐藥的CHB患者仍然有效。盡管TAF在臨床前和早期臨床研究中顯示出更高的潛力和更好的藥理學(xué)特征，TAF的III期試驗(yàn)中未能證明比TDF更有優(yōu)勢(shì)。E-CFCP的抗病毒療效和安全性僅是臨床前研究數(shù)據(jù)，因此，需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)E-CFCP在CHB患者中的療效和安全性。

新型長(zhǎng)效NAs E-CFCP是否對(duì)cccDNA作用是NAs臨床治愈的關(guān)鍵。NAs對(duì)于cccDNA作用較弱，NAs幾乎100%抑制被包被rcDNA的產(chǎn)生，并防止循環(huán)到細(xì)胞核以補(bǔ)充cccDNA池，可導(dǎo)致被感染的細(xì)胞cccDNA快速下降[24]。目前暫無(wú)驗(yàn)證E-CFCP對(duì)cccDNA作用的臨床前模型，因此，E-CFCP是否能作用于cccDNA，更有效地降低CHB患者的疾病進(jìn)展和肝癌發(fā)生尚不清楚，新型長(zhǎng)效NAs治療CHB的臨床應(yīng)用前景還有待進(jìn)一步商榷。

總之，更強(qiáng)效的、無(wú)任何不良反應(yīng)的新型長(zhǎng)效NAs，可能是CHB患者的新選擇。隨著新技術(shù)、新靶點(diǎn)、新療法和新型長(zhǎng)效NAs的產(chǎn)生，越來(lái)越多的新分子和新化合物進(jìn)入到臨床階段，乙型肝炎治愈的新藥也指日可待。