吳繁 劉莉 金娟 韓宇博 鄒國(guó)良 隋艷波

目前，心血管疾病仍然是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[1]。線粒體質(zhì)量直接決定了心肌細(xì)胞的工作狀態(tài)，維持線粒體質(zhì)量在心血管疾病中起重要作用，可控制心血管疾病的進(jìn)展。

1 線粒體質(zhì)量控制體系

1.1 線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是一個(gè)嚴(yán)格的調(diào)控過(guò)程，首先通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α(PGC-1α)激活核呼吸因子1/2 和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A等信號(hào)分子，驅(qū)動(dòng)線粒體DNA(mtDNA)的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并在翻譯因子的作用下翻譯成蛋白，線粒體蛋白再根據(jù)它們的前序列定向到線粒體外膜、膜間隙、線粒體內(nèi)膜或基質(zhì)。高度保守的Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶家族(SIRTs)中的SIRT1和SIRT3在線粒體生物發(fā)生過(guò)程中對(duì)PGC-1α起到一定的活化作用[2]。

1.2 線粒體動(dòng)力學(xué)

線粒體通過(guò)不斷融合和分裂來(lái)改變形狀、大小和數(shù)量，以滿足細(xì)胞新陳代謝的需求。線粒體融合蛋白1和線粒體融合蛋白2可調(diào)控線粒體外膜的融合。視神經(jīng)萎縮1蛋白是一種與線粒體內(nèi)膜緊密結(jié)合的跨膜蛋白，可被加工成短型和長(zhǎng)型，兩者協(xié)同完成線粒體內(nèi)膜的融合，對(duì)穩(wěn)定線粒體嵴以進(jìn)行有效的線粒體呼吸非常重要。發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1(DRP1)通過(guò)與線粒體外膜上的受體結(jié)合使線粒體分裂。

1.3 線粒體自噬

微管相關(guān)蛋白3銜接子介導(dǎo)的線粒體自噬主要依賴PTEN誘導(dǎo)的假定激酶1(PINK1)。線粒體膜電位去極化激活PINK1，其靶蛋白(泛素和線粒體融合蛋白2)會(huì)向線粒體外膜募集E3泛素連接酶Parkin。Parkin可被PINK1磷酸化激活，進(jìn)而使線粒體外膜上的多種蛋白質(zhì)泛素化。這些泛素鏈通過(guò)微管相關(guān)蛋白3銜接子與自噬體膜上的微管相關(guān)蛋白3結(jié)合并啟動(dòng)線粒體自噬。這種自噬主要依賴于線粒體外膜蛋白，包括B細(xì)胞淋巴瘤2家族蛋白(Bcl-2)/腺病毒E1B-19kDa結(jié)合蛋白3(BNIP3)、Nip3樣蛋白X、FUN14結(jié)構(gòu)域，以及線粒體受損時(shí)由線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)移至線粒體外膜的心磷脂，這些蛋白可以作為受體直接識(shí)別并結(jié)合微管相關(guān)蛋白3，介導(dǎo)線粒體自噬。

2 線粒體質(zhì)量控制在心血管疾病中的作用

2.1 線粒體質(zhì)量控制與缺血性心臟病

缺血/再灌注(I/R)損傷是缺血心肌恢復(fù)血供過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥，線粒體是I/R損傷的主要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，辛二酰苯胺異羥肟酸可通過(guò)增強(qiáng)PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生減輕心臟的I/R損傷[3]。褪黑素可通過(guò)促進(jìn)PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生，抑制缺氧/復(fù)氧處理的心肌細(xì)胞的線粒體凋亡[4]。

在線粒體動(dòng)力學(xué)方面，研究發(fā)現(xiàn)激活κ-阿片受體可促進(jìn)視神經(jīng)萎縮1蛋白相關(guān)的線粒體融合，增強(qiáng)心肌對(duì)I/R損傷的抵抗力[5]。肼屈嗪通過(guò)抑制DRP1介導(dǎo)的線粒體裂變減輕心肌 I/R損傷[6]。但內(nèi)源性DRP1下調(diào)可引起線粒體功能障礙，增加心肌對(duì)I/R損傷的敏感性[7]。此外，三七總皂苷通過(guò)增強(qiáng) BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬減輕心肌I/R損傷[8]；右普拉克索通過(guò)上調(diào)PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬抵抗心肌I/R損傷[9]；解偶聯(lián)蛋白2通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬，減少線粒體功能障礙，從而發(fā)揮抗心肌I/R損傷的作用[10]。阿魏酸通過(guò)抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬減輕H9c2細(xì)胞受到的缺氧或復(fù)氧損傷[11]。

2.2 線粒體質(zhì)量控制與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病并發(fā)癥中器官損害的主要表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠和高糖處理的心肌細(xì)胞中，線粒體生物發(fā)生功能損傷[12]。通過(guò)藥物調(diào)控線粒體生物發(fā)生已成為治療胰島素抵抗和2型糖尿病的潛在方向[13]。最新研究發(fā)現(xiàn)，高糖可通過(guò)促進(jìn)DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂，導(dǎo)致糖尿病心肌細(xì)胞肥大[14]。重建糖尿病心臟中的線粒體融合蛋白2可抑制線粒體裂變，阻止糖尿病心肌病的發(fā)展[15]。線粒體融合啟動(dòng)子M1可促進(jìn)視神經(jīng)萎縮1蛋白介導(dǎo)的線粒體融合，改善糖尿病心肌病[16]。此外，調(diào)節(jié)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，可預(yù)防高脂飲食誘發(fā)的心肌病[17]。哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1通過(guò)抑制Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬參與糖尿病心肌病的發(fā)展[18]。自噬誘導(dǎo)多肽Tat-Beclin1可激活高脂飲食小鼠心肌線粒體自噬，降低脂質(zhì)蓄積，減少心臟舒張功能障礙[19]。

2.3 線粒體質(zhì)量控制與心力衰竭

線粒體功能障礙是心力衰竭(心衰)的重要原因，線粒體質(zhì)量控制在心衰的各階段起到不同的調(diào)控作用。增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生可以改善高血壓引起的心衰[20]。研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生會(huì)影響小鼠的短期存活率，但對(duì)慢性壓力超負(fù)荷時(shí)的小鼠心功能無(wú)顯著影響[21]，表明PGC-1α的表達(dá)水平、線粒體生物發(fā)生與其他細(xì)胞的相互作用與心衰相關(guān)。在主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心衰小鼠中，心肌線粒體自噬水平在早期出現(xiàn)一過(guò)性增加，但在慢性期下調(diào)，過(guò)表達(dá)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶α2則可通過(guò)上調(diào)線粒體生物發(fā)生及自噬水平保護(hù)心肌組織[22]。但線粒體自噬過(guò)度則無(wú)法滿足心肌細(xì)胞的能量需求。研究表明，線粒體分裂抑制劑Mdivi通過(guò)抑制異常的線粒體自噬，改善壓力負(fù)荷所致的左室功能障礙[23]。

2.4 線粒體質(zhì)量控制與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

動(dòng)脈粥樣硬化是一種以脂質(zhì)堆積、血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和局部炎性反應(yīng)為特征的慢性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，β-氨基異丁酸有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)核呼吸因子1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的mRNA表達(dá)水平升高[24]。動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊組織的穩(wěn)定性決定了疾病的發(fā)生和發(fā)展。線粒體自噬可以清除斑塊巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中受損的線粒體，減少細(xì)胞損傷，減緩斑塊組織破裂引起的疾病發(fā)展[25]。研究提示在血管平滑肌細(xì)胞中，乳酸可以誘導(dǎo)DRP1遷移至線粒體，促進(jìn)線粒體裂變，同時(shí)抑制BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬，加速血管鈣化，保護(hù)性線粒體自噬，延緩血管鈣化進(jìn)程[26]。另一項(xiàng)研究提示抑制線粒體過(guò)度自噬可保護(hù)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，減少氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[27]。

2.5 線粒體質(zhì)量控制與血壓變化

高血壓的并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、心衰等均與心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體功能障礙密切相關(guān)。線粒體分裂是高血壓室壁增厚的一種代償機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠線粒體的視神經(jīng)萎縮1蛋白水平較正常血壓大鼠低，且DRP1向線粒體的易位增加，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑促進(jìn)線粒體融合，并在細(xì)胞線粒體含量較高的情況下促使線粒體生物發(fā)生[28]。另一項(xiàng)生物信息學(xué)分析顯示，PINK1基因在高血壓左室重構(gòu)患者中過(guò)表達(dá)，提示線粒體自噬可能促進(jìn)高血壓進(jìn)展和左心室重構(gòu)[29]。

3 小結(jié)

在同一種心血管疾病的相同病理階段，線粒體質(zhì)量控制體系起到協(xié)同或相反的作用，這種作用隨著疾病的進(jìn)展可能發(fā)生改變。明確線粒體質(zhì)量控制在疾病進(jìn)展中的最佳平衡狀態(tài)可能會(huì)為與能量代謝密切相關(guān)的心血管疾病提供新的治療思路。