李俊瑋 朱一林 王旭 柳德斌

心臟瓣膜鈣化常見于患有慢性腎臟疾病的人群，尤其是長期接受透析的患者[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，腎功能下降是血管和心臟瓣膜鈣化發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。慢性腎臟病患者在開始透析時，無癥狀性主動脈瓣或二尖瓣鈣化患病率就已高達29%[3]。過去曾認為心臟瓣膜鈣化作為一種與年齡相關的退行性疾病，對心功能的影響較小，但近年研究證明心臟瓣膜鈣化患者有較高的死亡風險[4]。主動脈瓣狹窄是終末期腎臟病患者最常見的瓣膜病變。隨著慢性腎臟病發(fā)展到晚期，心臟瓣膜鈣化的患病率增加，嚴重程度加重，可進一步導致心室不良重構和功能障礙[5]。接受血液透析患者的瓣膜鈣化患病率比正常人群高8倍，且大多數(shù)瓣膜病變?yōu)楂@得性，繼發(fā)于瓣環(huán)和瓣葉的營養(yǎng)性鈣化[6]。瓣膜鈣化和左室肥大是全因死亡率的危險因素[7-8]。2013年美國的一項研究報道了透析患者的死亡率為193/1 000，其中42%的死亡歸因于瓣膜鈣化[9]。對于此類患者，尚無明確的指南或專家共識指導治療。

1 長期透析對心臟瓣膜的影響

與腎功能正常的人群相比，腎功能受損的患者發(fā)生心臟瓣膜病的病理生理學機制相似，但慢性腎臟病患者鈣磷水平異?？赡軙铀傺芎托呐K瓣膜的鈣化。慢性腎臟病還與左室重構和功能障礙有關，這可能會增加心臟瓣膜病患者心力衰竭和死亡風險。腎功能下降的患者存在系統(tǒng)性鈣/磷酸鹽失衡，瓣膜成纖維細胞的彈性重構和成骨轉分化可能在這些患者的血管或瓣膜鈣化中起作用[10]。慢性腎臟病相關的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進導致鈣/磷酸鹽失衡是瓣膜鈣化加速的重要因素。我國的一項研究表明，在腎功能降低的患者中，高齡、高血膽固醇、低密度脂蛋白水平和室間隔厚度增加與瓣膜鈣化有關[11]。血清磷、白蛋白和C反應蛋白水平升高以及透析持續(xù)時間是瓣膜鈣化的獨立危險因素[12]。

主動脈瓣狹窄的早期病變特征是內皮功能障礙，與小葉低切應力區(qū)域的內皮下增厚和上層基底膜破裂有關。內皮屏障功能的受損加速了脂質滲透沉積以及炎性細胞滲透過程。在接受血液透析的終末期腎臟病患者中，反復通過瓣膜的湍流引起的切應力相關內皮損傷進一步加重。動靜脈瘺管中的液體超負荷，貧血和分流會導致高心輸出量，使穿過主動脈瓣的血液流速和湍流增加，從而使瓣膜鈣化發(fā)生的風險升高。另外，慢性腎臟病患者更易并發(fā)心血管疾病，特別是高血壓，從而導致血管增厚、僵硬和鈣化。與后負荷過剩相關的左室擴張和功能障礙可導致二尖瓣反流，進一步增加了瓣膜內皮損傷和左室重構。

2 手術治療

2.1 手術指征

與腎功能正常的患者相比，慢性腎臟病患者在圍手術期和術后的死亡風險升高，平均住院費用增加，住院時間延長[13-14]。此類患者如不進行進行干預，平均生存時間僅為2.5年，且60%的患者死于心血管事件。美國主動脈瓣狹窄注冊中心的數(shù)據表明，與保守的治療策略相比，行主動脈瓣置換術的慢性腎臟病患者長期死亡風險更低[15]。Reuillard等[16]的研究表明，50%的行主動脈瓣置換術的慢性腎臟病3b～5期患者在手術1年后腎小球濾過率升高。有研究認為可以將瓣膜性心臟病的指南直接應用于合并腎臟疾病的患者[17]。美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)推薦高風險主動脈瓣狹窄為經導管主動脈瓣植入術(TAVI)的Ⅰ類適應證，因此，透析治療不應成為包括TAVI在內的瓣膜置換術的絕對禁忌證[18]，但手術時機與方式的選擇更多依賴于臨床醫(yī)生的經驗判斷。

2.2 瓣膜的選擇

血液透析患者需同時進行抗凝治療，出血的風險較高。有研究表明，接受機械瓣的患者比接受生物瓣的患者更有可能發(fā)生出血并發(fā)癥，這表明生物瓣可以降低血液透析患者出血并發(fā)癥的風險。然而，對于機械瓣，低強度抗凝治療也可降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率，且不會增加血栓栓塞的風險[19]。

血液透析患者選擇人工瓣膜的指導原則一直存在爭議。有研究表明接受機械瓣手術的患者早期死亡率高于接受生物瓣的患者(43.3%對38.8%)，晚期死亡率低于接受生物瓣的患者(51.4%對60.5%)[20]。根據AHA/ACC指南，血液透析患者不建議使用生物瓣，因為有可能加速瓣膜變性。Okada等[21]對405例患者的研究發(fā)現(xiàn)，透析患者術后5年無瓣膜退化率低于非透析患者(82%對100%)。生物瓣置換術在透析患者中一度被視為禁忌，但在2006年被取消。Bianchi等[22]的報告指出，在植入生物瓣5年后存活患者中發(fā)生瓣膜鈣化的概率低于14.9%，這使其可用于預期壽命有限的患者。Herzog等[23]對5 858例使用人工心臟瓣膜的透析患者的研究表明，透析患者心臟瓣膜置換術后機械瓣組與生物瓣組的存活率無顯著差異。Ikeno等[24]的研究也指出，對透析患者行心臟瓣膜置換術對遠期預后有益，且生物瓣與機械瓣的選擇與透析患者的遠期預后及二次手術率無關。生物瓣的手術風險比機械瓣高，但出血率較低，血栓栓塞發(fā)生率也更低。這可能與透析患者的血小板及凝血異常有關。Ju等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用生物瓣與機械瓣的腎功能衰竭患者存活率雖然無顯著差異，但生物瓣組瓣膜相關事件發(fā)生率顯著低于機械瓣組。

生物瓣的主要優(yōu)點是無需終生抗凝，而機械瓣則具有更長的使用壽命。使用生物瓣可能在防止栓塞及瓣膜相關的二次手術方面優(yōu)于機械瓣[24]。盡管接受機械瓣的患者出血并發(fā)癥較高，但接受機械瓣與生物假體治療的患者早期和長期死亡率以及主要不良心腦血管事件均無顯著差異。應考慮采用更加個性化的評估來選擇機械瓣或生物瓣，評估并發(fā)癥與出血風險，并根據患者預期壽命選擇合適的瓣膜[20]。

2.3 TAVI的應用

TAVI不僅在腎功能正常的患者中得到普及，也正在成為包括血液透析患者在內的慢性腎臟病患者的主要治療選擇[26]。Levi等[27]的研究表明，血液透析并行TAVI的患者術后1年的心功能較未行TAVI者顯著改善。Aljohani等[14]證實接受TAVI的透析患者數(shù)量呈上升趨勢，且術后死亡率顯著降低，一方面血液透析人群逐年增長，另一方面透析不再被視為TAVI的禁忌證。TAVI因手術風險低，被認為是血液透析患者的首選。然而，由于血液透析患者被排除在大型TAVI臨床試驗之外，TAVI治療對這些患者的療效并沒有被證明優(yōu)于傳統(tǒng)開胸主動脈瓣置換術。Kobrin等[28]對血液透析患者TAVI與開胸主動脈瓣置換術的對比研究發(fā)現(xiàn)，TAVI與開胸主動脈瓣置換術的30 d和1年死亡率無顯著差異。值得注意的是，該研究是在應用TAVI的早期進行的。

Doshi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與開胸主動脈瓣置換術相比，TAVI的住院死亡率較低，發(fā)生急性腎衰竭、透析需求、輸血、心房顫動、醫(yī)源性心臟并發(fā)癥、心包并發(fā)癥、圍手術期腦卒中、感染、術后休克等不良事件更少，平均住院時間與住院費用也更低。晚期腎病可能影響血小板功能，導致出血事件。與傳統(tǒng)開胸手術相比，TAVI對患者的侵入性較小，輸血率相對較低。TAVI術后患者的永久心臟起搏器植入率更高，可能是因為TAVI早期發(fā)生房室阻滯的風險更高。

英國TAVI登記中心的報告指出，球囊擴張瓣膜時組織碎片易引起栓塞，TAVI術前檢查時重復暴露于造影劑可引起腎毒性損傷，瓣膜傳送過程中可能對腎臟造成損傷，提示我們應該更加重視術中對主動脈和腎動脈的保護[30]。Pulerwitz等[31]提出了低造影劑容量方案(20 mL碘化造影劑),對具有高風險的慢性腎臟病患者進行全面的心臟和血管成像，可能會降低TAVI的腎損傷風險。Cheng等[32]的meta分析顯示，與傳統(tǒng)開胸手術相比，TAVI的早期全因死亡率和腦卒中風險均較低。雖然TAVI增加了植入起搏器的風險，但降低了輸血、感染、急性腎損傷和透析的風險。

2.4 腎功能分級對術后生存率的影響

一項多中心觀察研究的結果表明，與慢性腎臟病1～3a期的患者相比，慢性腎臟病3b～5期患者在TAVI或傳統(tǒng)開胸手術后死亡率均增加。腎功能損傷的程度可能是手術后患者中期死亡率的主要決定因素。腎小球濾過率<45 mL/(min·1.73m2)是主動脈瓣置換術患者預后的不良預測因子。減少TAVI患者造影劑的使用劑量，通過增加灌注壓縮短體外循環(huán)的持續(xù)時間，避免術中較低的紅細胞壓積，避免大量出血和輸血，是降低重度腎功能不全患者急性腎損傷風險的措施。Conrotto等[33]的研究表明，慢性腎功能4期患者[(15～29 mL/(min·1.73 m2)]和5期患者[(15 mL/min·1.73 m2)]的圍手術期和30 d預后相似，但5期患者術后1年死亡率明顯高于4期患者(40.8%對24.0%)，2年死亡率為56.1%，3年死亡率高達69.8%；該研究認為行TAVI后中遠期死亡率最顯著和獨立的預測因素是左室射血分數(shù)(LVEF)<30%、男性、慢性腎臟病5期和心房顫動。Thourani等[34]針對TAVI患者的研究也表明腎功能分期是影響患者術后全因死亡率的最重要影響因素。B?ck等[35]的研究則表明血液透析患者行心臟手術后死亡率比按照歐洲心臟手術風險評估系統(tǒng)估算的數(shù)據高2倍。且透析時間越長，患者生存率越低。最主要的問題在于以出血為主的術后并發(fā)癥增多，這可能是由于隨著腎功能的下降和出血傾向的增加，透析患者的電解質異常、代謝性酸中毒、凝血系統(tǒng)受損和貧血等增加了術后并發(fā)癥的風險。Rattanawong等[36]的一項meta分析也顯示，腎功能分期的進展與30 d總死亡率、總出血率和長期總死亡率之間存在顯著相關性。

2.5 圍手術期的處理

對于腎功能不全的患者，術前準備與其預后的關系密切，術前對肌酐、尿素氮的控制直接影響術后死亡率，術前還需重點排查患者是否存在心內膜炎及冠狀動脈硬化性心臟病。此外，慢性腎臟病患者常存在貧血，術中體外循環(huán)會進一步稀釋血液。Li等[37]研究指出針對此類患者術前應將紅細胞比容控制在28%～30%。術后透析的時機及方式在臨床上尚未達成共識，但一般認為在除外容量負荷過高及電解質嚴重失衡的前提下，應在術后24～48 h內對患者進行床旁超濾，并在術后48 h實現(xiàn)最低限度肝素化。

3 小結

慢性腎臟病患者在血液透析治療過程中，由于誘導高磷酸鹽血癥鈣化/抗鈣化因子的失衡，加速了瓣膜鈣化的進展，對此類患者的外科手術策略尚未達成共識。生物瓣與機械瓣的選擇各有優(yōu)劣，TAVI與傳統(tǒng)外科開胸手術相比展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，手術時期的選擇也對預后有重要影響。當前尚缺乏慢性腎臟病合并心臟瓣膜患者的治療管理數(shù)據，今后應在該人群中進一步開展前瞻性研究，以確定最佳干預時機和措施。