馮蘇洋 邢炯 舒敏 劉加成

1 東南大學醫(yī)學院影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)，南京 210009；2 江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院放射科 214043；3 東南大學附屬中大醫(yī)院核醫(yī)學科，南京 210009

抑郁癥是一種以情感、認知和軀體癥狀為特征的精神疾病，是最常見的精神疾病之一，2019 年全球抑郁癥患者數(shù)量超過3.5 億，到2030 年，該病將成為世界第一大負擔疾病[1]。除了情緒癥狀（情緒低落、對日常令人愉快的活動失去興趣等）外，抑郁癥患者常合并不同領域的認知功能障礙，包括執(zhí)行功能、工作記憶、注意力、語言功能及精神運動速度等，而執(zhí)行功能障礙與抑郁癥患者較差的預后有關[2]。MRI 可以有效反映人腦的結構及功能狀態(tài)，對于探索疾病背后的神經機制具有重要意義。我們對執(zhí)行功能的概念及抑郁癥相關執(zhí)行功能障礙的磁共振結構成像[包括彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和形態(tài)結構成像]及功能成像的研究進展進行綜述，從影像學視角對執(zhí)行功能進行更加全面地評估，并為臨床抑郁癥的相關治療提供客觀依據(jù)。

1 執(zhí)行功能的相關概念

執(zhí)行功能是指個體在實現(xiàn)某一特定目標時，以靈活而優(yōu)化的方式控制多種認知加工過程協(xié)同操作的認知神經機制，包括注意和抑制、工作記憶、任務管理、監(jiān)控功能和制定計劃[3]。約40%的抑郁癥患者會合并執(zhí)行功能障礙，執(zhí)行功能障礙通常對應較差的臨床結果，如對抗抑郁藥產生不良反應、緩解率低、致殘、復發(fā)風險升高和產生自殺意念等，老年抑郁癥患者轉化為癡呆的風險甚至也會升高，盡管藥物治療后相關癥狀有所緩解，但通常執(zhí)行功能障礙仍持續(xù)存在[2,4]。通常用于評估執(zhí)行功能的神經心理學測試包括3 種：Stroop 測試、連線測試、言語流暢性測試。其中，Stroop 測試是評估執(zhí)行功能的經典范式之一，主要測試執(zhí)行功能中的抑制能力[5]；連線測試用于注意速度、排序、心理靈活性、視覺搜索和運動功能的評估[6]；而言語流暢性測試是一種簡單易行的執(zhí)行功能檢測方法[7]?；颊逽troop 測試反應時間越快、反應正確率越高、連線測試時間越短、語言流暢性測試得分越高，表明執(zhí)行功能越好。

2 抑郁癥相關執(zhí)行功能障礙的MRI

近年來，越來越多的神經影像學方法被用于識別精神疾病（包括抑郁癥）及其治療反應的生物標志物[8]。MRI 可以非侵入性地顯示大腦及其神經網絡的結構和功能改變，從而評估功能背后相關的神經機制。我們主要從抑郁癥患者功能MRI、DTI 和皮層形態(tài)結構水平3 個方面的相關改變進行綜述。執(zhí)行功能的發(fā)揮依賴于額葉、皮層下腦區(qū)、邊緣結構、丘腦、小腦、腦干網狀系統(tǒng)等結構以及這些結構內部和之間的白質連接，執(zhí)行功能的變化主要與額葉-紋狀體-邊緣網絡的改變有關，通常該網絡的微結構異常與抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙有關[9]。

2.1 功能MRI

功能MRI 可以顯示靜息和任務狀態(tài)下大腦的神經活動，從而反映個體的精神心理狀態(tài)，對相應的功能區(qū)進行定位。網絡連接和功能改變可能直接影響與抑郁癥相關的情緒過程及認知功能。對認知和執(zhí)行控制至關重要的大腦系統(tǒng)之間的協(xié)調性降低，以及這些控制系統(tǒng)與其他參與內部思維或情緒調節(jié)的網絡之間的連接受損，可能是抑郁癥患者情緒及認知障礙的基礎。最佳的認知表現(xiàn)取決于良好的網絡功能以及網絡活動能否根據(jù)任務需求在網絡間進行有效轉換[10]。抑郁癥患者相關執(zhí)行功能障礙的精神病理基礎主要與默認模式網絡（default mode network, DMN）、執(zhí)行控制網絡（executive control network, ECN）、突顯網絡（salience network, SN）和邊緣系統(tǒng)（limbic system, LS）的斷開及連接障礙有關，網絡的功能障礙是導致抑郁癥患者情緒和認知障礙的原因，而前額葉-扣帶皮質是其核心[11-12]。前額葉皮質參與多種形式的高階認知，包括工作記憶、沖突監(jiān)控、抑制控制和認知靈活性等[13]，其功能異常可能是抑郁癥患者認知控制障礙、注意偏向和情緒調節(jié)障礙的主要原因，此外，前額葉皮質與其他大腦區(qū)域，如海馬、丘腦、杏仁核和下丘腦具有廣泛的神經連接；而扣帶皮質有助于感覺和反應的選擇、監(jiān)控競爭、復雜的運動控制、錯誤檢測、工作記憶等[11,14]。因此，前額葉皮質和扣帶皮質是執(zhí)行功能最重要的結構之一。DMN 的功能包括引導對內在情緒的關注和記憶，與抑郁癥患者的反芻相關；ECN 參與情緒和行為調節(jié)以及協(xié)調認知過程，是執(zhí)行控制系統(tǒng)的關鍵；SN 活動反映了情緒處理，有助于DMN 和ECN 的認知處理和協(xié)調活動。DMN 包括楔前葉皮質、楔后葉皮質、前額葉內側皮質、頂葉內側皮質、外側皮質和下皮質；SN 包括杏仁核、腹側紋狀體、腹側前扣帶回皮質、眶額葉和島葉皮質；ECN 包括背側前扣帶皮質、背外側前額葉皮質、中央前回、下頂葉等區(qū)域；LS 包括扣帶皮質、杏仁核、海馬等。抑郁癥執(zhí)行功能與SN、ECN 和LS 之間的關鍵節(jié)點的連接總體呈正相關，連接減弱表明患者抑制能力較差，連接增強表明控制能力更好，從而執(zhí)行功能也更強，而在DMN 中情況則相反[14-15]。例如，一項Meta 分析結果顯示，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者在靜息狀態(tài)下會存在ECN 內的低連接和DMN 內的高連接[16]，如ECN 的前扣帶皮質和額上回區(qū)域的功能連接性減弱，DMN 內的楔前葉和后扣帶皮質的功能連接增強[17]，由此可見ECN 和DMN 在抑郁癥執(zhí)行功能中的重要作用。Li 等[18]發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者，其杏仁核和ECN（額頂葉）節(jié)點間的功能連接減少，可能是背外側前額葉皮質通過腹內側前額葉皮質、前扣帶回和眶額葉皮質到杏仁核的連接介導的，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者難以發(fā)揮前額區(qū)域對杏仁核的抑制控制作用。由于以上這些大腦網絡參與了情緒調節(jié)和包括記憶、注意力和執(zhí)行功能在內的認知過程，因此這些網絡破壞后會導致抑郁癥患者情緒失調和執(zhí)行功能缺陷。

另外，任務態(tài)功能MRI 可以顯示任務的神經相關性及其隨時間的潛在變化，為大腦區(qū)域間功能交互作用與行為反應模式的關系提供有價值的信息。Stroop 測試被廣泛用來評估執(zhí)行功能和注意功能，執(zhí)行功能越差，Stroop 干擾效應越高[5]。Shin等[19]發(fā)現(xiàn)，包括前扣帶回、背外側前額葉皮質和上前額葉皮質的亞網絡與注意控制和執(zhí)行功能顯著相關。在Stroop 測試中，干擾效應與包括前扣帶回、背外側前額葉皮質和上前額葉皮質在內的各子網絡之間存在顯著的相關性[19]。Kikuchi 等[20]發(fā)現(xiàn)，在Stroop 不一致性測試期間，抑郁癥患者組在多個腦區(qū)（包括額中回、扣帶回、楔前葉和腦干）表現(xiàn)出異常激活，表明抑郁癥患者執(zhí)行功能缺陷，難以有效地響應任務反應。Rizk 等[21]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的注意控制受損與額葉-皮層下連接改變有關，在Stroop 測試中，較高的Stroop 干擾效應會與扣帶回、前額葉和島葉白質中較低的各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）相關，低FA 說明反應抑制效應較低；另外，這種低連接性（低FA）會阻礙執(zhí)行控制通路，從而對Stroop 測試造成更大的干擾，這也表明額葉-紋狀體-邊緣網絡在執(zhí)行控制功能中的重要作用，該網絡的破壞會導致抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙，并與較差的臨床預后相關。

2.2 磁共振結構成像

目前，常被用來評估抑郁癥患者相關執(zhí)行功能障礙的磁共振結構成像主要包括DTI 和形態(tài)結構成像。

2.2.1 DTI

DTI 是一種常見的磁共振結構成像方法，其在微觀尺度上測量水分子的隨機運動，可以定量描述神經網絡中白質通路的纖維取向和完整性，從白質連接水平上反映神經和精神疾病的病理生理學，高FA 代表白質完整性高，而白質完整性越高，表明執(zhí)行功能越好，反之亦然[22]。以往的DTI 研究結果顯示，抑郁癥患者存在前額葉、扣帶回和顳葉白質等多個部位的FA 下降，表明這些腦區(qū)存在白質微結構的改變，從而導致區(qū)域間連接障礙，而這些腦區(qū)的連接障礙可能是抑郁癥患者情感癥狀和認知障礙的神經生理基礎[23]。Schermuly 等[24]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者執(zhí)行功能降低與多個額葉-紋狀體-邊緣網絡（包括前扣帶回皮質和后扣帶回皮質外側的白質）的FA 降低顯著相關，中前、中后扣帶束的連接異常與較差的執(zhí)行功能相關。Liao 等[25]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與內側前額葉皮質連接到杏仁核、腹側紋狀體、蒼白球、內側丘腦和下丘腦皮層下區(qū)域的FA 下降有關。Sexton 等[26]發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙是老年抑郁癥患者的主要認知缺陷之一，并且可以介導其他領域的缺陷，執(zhí)行功能與連接前額葉皮質和丘腦的丘腦前輻射以及連接額葉與顳葉的鉤狀束的FA 呈正相關。Bhatia 等[27]發(fā)現(xiàn)，鉤狀束有廣泛的前額葉纖維，特別是連接外側眶額葉皮質與背外側前額葉皮質的纖維，其參與執(zhí)行控制過程，而扣帶束連接扣帶皮質，與沖突監(jiān)測有關，因而執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者會伴發(fā)鉤狀束和扣帶束白質完整性的降低，由此說明抑郁癥患者存在的執(zhí)行功能障礙與額葉-紋狀體-邊緣網絡的連接異常有關，這種連接異常預示著抑郁癥患者較差的預后。

2.2.2 形態(tài)結構成像

磁共振結構成像反映了大腦皮層的形態(tài)結構，可以定位出與特定功能相關的關鍵區(qū)域，并識別結構異常與相關功能的關系[28]。MRI 顯示的與執(zhí)行功能相關的主要腦區(qū)包括前額葉、前扣帶回、基底節(jié)、丘腦、杏仁核、海馬、紋狀體、小腦等[9]?；屹|異常被認為是抑郁癥患者額葉-皮層下和邊緣網絡破壞的原因之一，老年抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與背外側前額葉皮質、眶額皮質、前扣帶皮質、基底節(jié)、丘腦、杏仁核、尾狀核及海馬等灰質異常有關[28]。McTeague 等[29]發(fā)現(xiàn)，灰質減少預示患者在執(zhí)行控制方面的表現(xiàn)較差，背側前扣帶回和雙側前腦島的灰質減少與執(zhí)行功能表現(xiàn)較差相關。Arnone等[30]和Fu 等[31]發(fā)現(xiàn)，參與調節(jié)執(zhí)行功能的區(qū)域包括雙側前扣帶皮質、內側額葉皮質、眶額皮質、丘腦、基底節(jié)區(qū)、雙側島葉、顳葉、下頂葉皮質、小腦、杏仁核、背側紋狀體、海馬、海馬旁回和梭狀回等，抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙常伴隨這些區(qū)域灰質體積和皮質厚度的減少。另外，Morimoto 和Alexopoulos[4]發(fā)現(xiàn)，白質高強度會破壞額葉-紋狀體環(huán)路，從而導致執(zhí)行功能缺陷，執(zhí)行功能障礙的抑郁癥患者除了存在灰質減少外，還存在雙側白質高強度，包括內外側前額葉皮質、眶額回、扣帶回、基底節(jié)、杏仁核、海馬和小腦等區(qū)域的白質。Butters 等[32]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙與腦實質組織密度降低，皮質萎縮，基底節(jié)、尾狀核和豆狀核體積或密度降低，皮質下白質彌漫性高信號（尤其是尾狀葉和額葉深部白質）有關，提示皮質結構異常與執(zhí)行功能障礙之間的關系。由此可見，抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙與執(zhí)行功能相關的腦結構（灰質體積、厚度，白質高強度等）的異常有關。

總的來說，抑郁癥患者相關執(zhí)行功能障礙主要與DMN、ECN、SN 和LS 的結構及功能連接異常有關，盡早識別網絡的異常可能對抑郁癥患者的預后具有重要意義。

3 小結與展望

綜上，大多數(shù)抑郁癥患者會合并執(zhí)行功能障礙，其主要與DMN、ECN、SN 和LS 的結構及功能連接有關，局部腦區(qū)的連接障礙和（或）網絡的斷開會導致執(zhí)行功能的破壞。但由于不同研究中抑郁癥患者的疾病嚴重程度、所處疾病階段、治療方式、分析方法等存在差異，導致研究結果也不盡相同，這些網絡背后的具體機制也尚未確定。未來，還需要厘清執(zhí)行功能與其他因素（如抗抑郁藥物、認知訓練、非侵入性刺激等）之間的關系，開展更大規(guī)模的前瞻性研究和深入的縱向研究來探索抑郁癥患者相關執(zhí)行功能障礙的特征標志物、不同治療方式背后的潛在靶點以及具體機制。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明馮蘇洋負責文獻的查閱、綜述的撰寫；邢炯、舒敏負責文獻的查閱、綜述的審閱；劉加成負責命題的提出、綜述的審閱。