周偉 張少言 吳顯偉 郭曉燕 鹿振輝

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種侵襲性操作的增加，以及抗生素的廣泛使用，使肺部多重耐藥菌感染問(wèn)題日趨增多，并且給臨床治療帶來(lái)很大困難[1]。多重耐藥菌感染型肺炎是臨床治愈率低、病亡率高的疾病之一[2]。由于抗生素的研發(fā)周期較長(zhǎng)，使得臨床上對(duì)于多重耐藥菌的治療越來(lái)越困難，我國(guó)中藥一直是治療傷寒、溫病等疾病的有效手段，療效顯著，這已經(jīng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐驗(yàn)證。目前，人們更加關(guān)注使用安全有效的中藥來(lái)治療某些感染性疾病，同時(shí)也從多方面多角度進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)研究，旨在尋找可以減緩和消除細(xì)菌耐藥性的有效中藥和方劑[3]。也出現(xiàn)了很多關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療肺部多重耐藥菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究，但是對(duì)于這方面的循證醫(yī)學(xué)研究仍屬空白。本研究通過(guò)全面檢索以中藥為基礎(chǔ)治療肺部多重耐藥菌感染的臨床試驗(yàn)，以期系統(tǒng)評(píng)價(jià)其療效，為臨床提供一個(gè)中醫(yī)藥治療肺部多重耐藥菌感染的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料和方法

1．檢索策略：通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，以及Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2020年9月30日的文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索：(1)知網(wǎng)專業(yè)檢索式：SU=(′中藥′+′中醫(yī)藥′+′湯′) AND SU=(′多重耐藥菌′+′多重耐藥菌感染′-′小兒′) AND SU=(′臨床研究′+′臨床觀察′+′臨床療效觀察′+′隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)′+′對(duì)照試驗(yàn)′)；(2)萬(wàn)方專業(yè)檢索式：(“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“湯”) AND (“多重耐藥菌”O(jiān)R“多重耐藥菌感染”NOT“小兒”) AND (“臨床研究”O(jiān)R“臨床觀察”O(jiān)R“臨床療效觀察”O(jiān)R“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”O(jiān)R“對(duì)照試驗(yàn)”)；(3)維普專業(yè)檢索式：M=(′中藥′+′中醫(yī)藥′+′湯′) AND M=(′多重耐藥菌′+′多重耐藥菌感染′-′小兒′) AND M=(′臨床研究′+′臨床觀察′+′臨床療效觀察′+′隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)′+′對(duì)照試驗(yàn)′)。英文檢索詞：Traditional Chinese medicine therapy、Herbal medicine、Multi-drug resistant bacteria infection、Randomized controlled trial、Clinical research。同時(shí)采用文獻(xiàn)追溯的方法，檢索相關(guān)研究的文獻(xiàn)，如果研究結(jié)果數(shù)據(jù)不詳或者資料缺乏，通過(guò)郵件與作者聯(lián)系，盡量獲得全面的文獻(xiàn)資料。相關(guān)會(huì)議論文及學(xué)位論文等未發(fā)表文獻(xiàn)亦在檢索范圍內(nèi)。同時(shí)手工追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲得檢索未能發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。采用EndNote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

2. 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察對(duì)象符合文獻(xiàn)[4]中關(guān)于多重耐藥菌性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且不受性別、年齡、病程、種族的限制；②研究為隨機(jī)對(duì)照研究；③干預(yù)措施為以中西醫(yī)結(jié)合療法進(jìn)行治療對(duì)比西醫(yī)治療；④結(jié)局指標(biāo)包括治療總有效率、肺部感染評(píng)分比較、降鈣素原數(shù)值比較、C反應(yīng)蛋白數(shù)值比較、不良反應(yīng)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②數(shù)據(jù)缺失；③研究對(duì)象并發(fā)其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾患；④中醫(yī)療法限于中藥治療，排除針灸、埋線、拔罐、灌腸等治法。

3. 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)：使用EndNote合并檢索結(jié)果并剔除重復(fù)文獻(xiàn)及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的文題及摘要，排除不符合要求的文獻(xiàn)，再閱讀全文進(jìn)一步篩查出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。兩位研究者用獨(dú)立的表格進(jìn)行資料提取，主要包括：①一般信息：文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②研究特征：研究方法、研究對(duì)象、治療組和對(duì)照組的病例數(shù)、干預(yù)措施等；③結(jié)局指標(biāo)：包括研究的相關(guān)指標(biāo)、病程等。采用改良的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。如有分歧，通過(guò)討論或者由第3位研究者協(xié)助解決。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先通過(guò)卡方檢驗(yàn)確定各項(xiàng)研究是否存在異質(zhì)性。如果P>0.1，I2<50%可確認(rèn)多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P<0.1，I2>50%可認(rèn)為臨床判斷各組之間具有一致性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；連續(xù)型資料采用均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析；分類資料則計(jì)算比值比(OR)值，所有分析均計(jì)算95%CI，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié) 果

1. 納入文獻(xiàn)概況：初檢命中符合要求文獻(xiàn)57篇，閱讀全文，剔除不相關(guān)文獻(xiàn)16篇，重復(fù)文獻(xiàn)14篇，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)4篇，排除結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2篇，最終納入21篇研究文獻(xiàn)。均為中文，研究點(diǎn)均在中國(guó)，具體篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2. 納入文獻(xiàn)基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果：共納入21篇研究文獻(xiàn)，共有研究患者1455例，其中治療組741例，對(duì)照組714例；最小樣本量15例，最大樣本量60例。納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。所有研究均明確了療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；21篇提到隨機(jī)分組，其中6篇指出為隨機(jī)數(shù)字表法；只有1篇實(shí)施隨機(jī)化隱藏及采用雙盲法，其余20篇文獻(xiàn)均未實(shí)施分配隱藏及盲法；5篇文獻(xiàn)表述失訪或退出患者。所有文獻(xiàn)改良Jadad評(píng)分普遍較低，其中1篇[5]為7分，3篇[6-8]為4分，5篇[9-13]為3分，9篇[1, 2, 14-20]為2分，2篇[21-22]為 1分，1篇[23]為0分。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2、3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

3. 總有效率：納入的文獻(xiàn)中共有19篇含有效結(jié)局指標(biāo)，共納入治療組667例，對(duì)照組652例，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.97，I2=0.0%)，治療組總有效率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.63，95%CI=3.28～6.55)(圖4)。

4. 肺部感染評(píng)分(CPIS)：納入的文獻(xiàn)中有10篇含有肺部感染評(píng)分結(jié)局指標(biāo)，共納入治療組393例，對(duì)照組379例，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.92，I2=0.0%)，治療組肺部感染評(píng)分高于對(duì)照組, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.07，P=0.04，MD=-1.08，95%CI=-2.11～-0.06)(圖5)。

5. 降鈣素原水平：納入的文獻(xiàn)中共有7篇含有降鈣素原結(jié)局指標(biāo)，治療組248例，對(duì)照組246例，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.97，I2=0%)，治療組和對(duì)照組降鈣素原水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.38，P=0.17，MD=-0.28，95%CI=-0.68～0.12)(圖6)。

6. C反應(yīng)蛋白水平：納入的文獻(xiàn)中共有6篇含有C反應(yīng)蛋白結(jié)局指標(biāo)，共納入治療組204例，對(duì)照組204例，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.96，I2=0%)，治療組C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.24，P=0.03，MD=-5.02，95%CI=-9.41～-0.63)(圖7)。

7. 不良反應(yīng)：納入的文獻(xiàn)中共有5篇含有不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)，共納入治療組185例，對(duì)照組174例，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.68，I2=0%)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.83，P=0.41，OR=1.48，95%CI=0.59～3.72)(圖8)。

8. 發(fā)表偏倚分析：將有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，經(jīng)有效率繪制成漏斗圖顯示，漏斗圖顯示對(duì)稱性較差，提示文章偏倚較大(圖9)。

注：其中紅色表示高風(fēng)險(xiǎn)、綠色表示低風(fēng)險(xiǎn)、黃色表示不明風(fēng)險(xiǎn)圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖4 治療組與對(duì)照組治療肺部多重耐藥菌感染總有效率的Meta分析森林圖

圖5 治療組與對(duì)照組治療后肺部感染評(píng)分比較Meta分析森林圖

圖6 治療組對(duì)比對(duì)照組治療肺部多重耐藥菌后降降鈣素原的Meta分析森林圖

圖7 治療組對(duì)比對(duì)照組治療肺部多重耐藥菌后降C反應(yīng)蛋白的Meta分析森林圖

圖8 治療組對(duì)比對(duì)照組治療肺部多重耐藥菌感染不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

圖9 文章偏倚分析

討 論

進(jìn)行Meta分析時(shí)，由于納入文獻(xiàn)及部分具體治療方法的數(shù)量限制，故未對(duì)中西醫(yī)各種治療方法進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的臨床治療效果、肺部感染評(píng)分和C反應(yīng)蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療療效顯著，安全性較好。其中，臨床療效、肺部感染評(píng)分、C反應(yīng)蛋白水平之間異質(zhì)性較小，因此未進(jìn)行敏感性分析。在降鈣素原水平改善方面兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)文獻(xiàn)[24]，降鈣素原作為炎癥感染和非炎癥感染的鑒別指標(biāo)，同時(shí)也作為評(píng)價(jià)重癥感染指標(biāo)，在輕癥感染時(shí)降鈣素原水平升高不明顯導(dǎo)致差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合此次納入研究中患者的病情均無(wú)急危重癥表現(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)中也均無(wú)死亡病例出現(xiàn)，所以根據(jù)數(shù)據(jù)分析結(jié)果考慮降鈣素原作為臨床輕癥感染病情評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)意義。

雖然本研究設(shè)計(jì)在納入文獻(xiàn)時(shí)進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，21篇均提到隨機(jī)分組，但其中僅6篇指出為使用隨機(jī)數(shù)字表法，所以在隨機(jī)方法的使用上可能產(chǎn)生偏倚；納入文獻(xiàn)中只有1篇采用雙盲法，其余均未實(shí)施分配隱藏及盲法，未真正做到實(shí)驗(yàn)研究的雙盲，可能造成結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的偏倚。由于Meta分析為二次研究，其論證強(qiáng)度受到諸多因素的影響，基于研究方法學(xué)、文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量及文獻(xiàn)數(shù)量的限制，應(yīng)慎重對(duì)待以上結(jié)論。中西醫(yī)結(jié)合治療肺部多重耐藥菌感染的臨床療效評(píng)價(jià)，有待于未來(lái)研究中高質(zhì)量臨床研究結(jié)果的充實(shí)。應(yīng)進(jìn)一步提高方法學(xué)質(zhì)量，遵循循證醫(yī)學(xué)研究方案，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)研究方法進(jìn)行更為嚴(yán)格的制定，以客觀全面地探索中西醫(yī)結(jié)合治療肺部多重耐藥菌感染的療效，為臨床提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，雖然現(xiàn)證據(jù)表明，中西醫(yī)結(jié)合治療肺部多重耐藥菌感染安全有效，但對(duì)其作用機(jī)制的研究尚不能完全明確，仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究的原始治療的支持。有待進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，提高證據(jù)水平的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)作用機(jī)制的探討。