艾玉珍,張京春,馬曉娟,潘 秋,張 珊,2,邢雅璇,2,閆龍美,2,徐琪武,2,高安冉,2,徐嘉唯,2

血脂異常,通常指血清中總膽固醇(TC)和(或)三酰甘油(TG)水平升高,也包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低在內(nèi)的各種血脂異常[1],是脂代謝紊亂的主要表現(xiàn)形式。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)血脂異?；疾÷矢哌_(dá)40.40%[1]。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(ASCVD)發(fā)生發(fā)展中最主要的致病性危險(xiǎn)因素之一,亦成為我國(guó)冠心病死亡率不斷增加的首位原因[2]。血脂異常還常與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖癥、糖尿病等疾病相伴發(fā)生,對(duì)機(jī)體的影響復(fù)雜而繁多[2]。因此,尋求有效調(diào)節(jié)脂代謝的治療方法,防治血脂異常,具有重要臨床意義。研究發(fā)現(xiàn),脂代謝紊亂發(fā)生時(shí),腸道菌群結(jié)構(gòu)異常,而腸道菌群的失調(diào)亦會(huì)進(jìn)一步加重脂代謝紊亂[3]?；谀c道菌群探討中藥對(duì)脂代謝的影響已成為研究熱點(diǎn),調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的臨床研究日益增多,但存在單項(xiàng)研究樣本量不足、質(zhì)量偏低等問(wèn)題。因此,本研究擬對(duì)調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑干預(yù)脂代謝紊亂的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床工作提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②納入研究對(duì)象為血脂異常、肥胖癥、NAFLD 以及糖尿病等脂代謝紊亂相關(guān)疾病病人,且性別、年齡等一般情況具有可比性;③試驗(yàn)組采用腸道菌群結(jié)構(gòu)或數(shù)量檢測(cè)結(jié)果提示可改善腸道菌群失調(diào)狀態(tài)的中藥口服制劑,對(duì)照組接受除中藥口服制劑以外相同治療或加服安慰劑;④觀察指標(biāo)包括血脂水平[TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或HDL-C]、腸道菌群(雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量等)、安全性指標(biāo)(不良反應(yīng)例數(shù)及表現(xiàn))。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)組使用益生菌制劑或他汀類(lèi)、貝特類(lèi)調(diào)脂藥物;②分析數(shù)據(jù)不全或缺失的文獻(xiàn);③資料重復(fù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WangFang Data)、維普網(wǎng)(VIP),檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020 年12 月。此外,追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括中成藥、中藥、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中草藥、血脂、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腸道菌群、腸道微生態(tài)、腸道微生物叢、雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌、厭氧菌、需氧菌,英文檢索詞包括:traditional Chinese medicine,Chinese Medicine,TCM,herb,triglyceride,cholesterol,TC,TG,LDL-C,HDL-C,gastrointestinal microbiome,bifidobacterium,lactobacillus,bacteroides,enterococcus,yeast,randomized controlled trial,controlled clinical trial,randomized,drug therapy,randomly,trial,groups。采取主題詞、自由詞相結(jié)合的檢索方式,并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn),適當(dāng)調(diào)整檢索式。以CNKI 為例,其具體檢索式為:TKA=(中成藥+中藥+中醫(yī)藥+中醫(yī)+中草藥)AND TKA=(血脂+膽固醇+甘油三酯+高密度脂蛋白膽固醇+低密度脂蛋白膽固醇+TC+TG+LDL-C+HDL-C)AND TKA=(腸道菌群+腸道微生態(tài)+腸道微生物叢+雙歧桿菌+擬桿菌+乳桿菌+乳酸桿菌+腸桿菌+腸球菌+酵母菌+厭氧菌+需氧菌)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究人員嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行篩選,出現(xiàn)分歧時(shí)咨詢(xún)第3 方意見(jiàn)以協(xié)助診斷,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。首先閱讀標(biāo)題和摘要,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),然后進(jìn)一步閱讀全文,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表期刊及時(shí)間、人口學(xué)基線(xiàn)資料、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),主要包括選擇偏倚、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪(fǎng)偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚7 個(gè)方面。最終對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)做出“低”“高”“不確定”的判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1),同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P＞0.1 且I2＜50%時(shí),表明納入研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;若P≥0.1 且I2≤50%時(shí),表明納入研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。若各研究指標(biāo)異質(zhì)性較大,則通過(guò)敏感性分析探討其異質(zhì)性。此外,若結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)量≥10 篇,則繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 通過(guò)初檢共檢出相關(guān)文獻(xiàn)904 篇,其中英文文獻(xiàn)84 篇,中文文獻(xiàn)820 篇,經(jīng)逐層篩選后最終納入符合要求文獻(xiàn)12 篇[4-15]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的12項(xiàng)研究涉及1 260 例病人,其中試驗(yàn)組648 例,對(duì)照組612 例。納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。試驗(yàn)組涉及中藥口服制劑藥物具體組成見(jiàn)表2,其中丹參、白術(shù)、人參等活血、益氣之藥出現(xiàn)頻次較高。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。詳見(jiàn)圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 TG 12 項(xiàng)研究[4-15]報(bào)道了TG 值,涉及1 260例病人。各項(xiàng)研究間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.000 01,I2=78%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組TG 值明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.38,95%CI(-0.49,-0.27),P＜0.000 01],提示調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑具有降低TG 的作用。詳見(jiàn)圖3。

2.4.2 TC 11 項(xiàng)研究[4-5,7-15]報(bào)道了TC 值,涉及1 226例病人。各項(xiàng)研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.000 01,I2=87%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組TC 值明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.64,95%CI(-0.88,-0.41),P＜0.000 01],提示調(diào)控腸道菌群的中藥制劑具有降低TC 的作用。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 LDL-C 11 項(xiàng)研究[4-12,14-15]報(bào)道了LDL-C 值,涉及1 200 例病人。各項(xiàng)研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.000 01,I2=88%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組LDL-C 值明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.47,95%CI(-0.65,-0.29),P=0.000 01],提示調(diào)控腸道菌群的中藥制劑具有降低LDL-C 的作用。詳見(jiàn)圖5。

2.4.4 HDL-C 10 項(xiàng)研究[5-12,14-15]報(bào)道了HDL-C 值,涉及786 例病人。各項(xiàng)研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P＜0.000 01,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組HDL-C 值明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.21,95%CI(0.09,0.33),P=0.000 5],提示調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑具有升高HDL-C 的作用。詳見(jiàn)圖6。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 4 項(xiàng)研究[4,7,9,15]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況,余8 項(xiàng)研究[5,6,8,10-14]均未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中3 項(xiàng)研究[4,9,15]報(bào)道有不良事件發(fā)生,共計(jì)36 例,其中試驗(yàn)組20 例,對(duì)照組16 例。試驗(yàn)組11 例出現(xiàn)腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng),3 例泌尿系感染,2 例短暫輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高;對(duì)照組6 例出現(xiàn)腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng),3 例泌尿系感染,2 例短暫輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高,1 例非嚴(yán)重低血糖。兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 針對(duì)TG、TC、LDL-C 和HDL-C 4 個(gè)結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚,其圖形左右欠對(duì)稱(chēng),提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖7～圖10。

標(biāo)指③③④④③④③④③④③④③④③④③④③④局結(jié)①②①②①③①②①②①②①②①②①②①②①②①②程月月月月療12 周2 個(gè)3 個(gè)12 周8 周2 個(gè)2 個(gè)4 周12 周12 周4 周12 周干干湯干干干式式式式心式藥方糖方方方瀉片片降方活片活夏活囊活活溶服組腸生半生胍胍囊膠口照胍+生片+雙生雙生膠堿+對(duì)雙胍預(yù)+育雙干育素預(yù)+育甲+甲預(yù)+賓膽劑干二育二干片預(yù)育薊酰教甲式教島甲擬式酸教酸式教教飛脂釋干模方二病二方病胰病鹽病鹽方病水磷緩式活尿+酸?；钅?尿+尿+活尿+齊方烯列活施鹽糖預(yù)生糖預(yù)顆生糖預(yù)糖預(yù)生糖預(yù)多格生措預(yù)+干預(yù)干粒減式顆加方粒減組顆方湯血加驗(yàn)煎活心湯活片丸丸湯試免散生術(shù)+瀉夏方肝氣劑膽滯中膽征方丸白育半復(fù)瀉益合利化理溫特脂糖味教+芪肺陽(yáng)濁黃脾子麥本調(diào)降七病素參清溫降大健附金基糖服服尿島服服服服服服服服的降加胰加加加加究研入組納)照對(duì)1(歲表齡年組45.16±6.23加驗(yàn)試52.82±9.01 52.90±8.52 52.85±6.32 54.37±6.45 35.21±12.59 42.40±11.46 加55.25±9.67 53.70±10.68 糖49.50±7.17 47.90±6.44 55.13±11.62 54.57±12.38 加52.03±10.23 51.09±11.34 加51.65±7.94 52.04±7.72 42.92±7.81 42.84±7.78 59.81±5.44 59.79±5.39 53.90±8.40 51.90±10.20 加組)照47 10 30 52 65 49 20 43 30 40 27 HDL-C。(例對(duì)199為別性組驗(yàn)48 24 32 54 67 49 20 43 30 40 26試215 LDL-C;④胖脂肥血病并并尿糖TC;③為者合合2 型常試病癥病病病病異病病受尿血糖脂尿尿尿尿癥糖并合尿尿量糖胖高常糖糖糖糖TG;②為2 型及2 型胖[6]2020肥2 型耐異2 型2 型NAFLD 2 型2 型,①為中標(biāo)究指研[5]2017[8]2019[9]2019[10]2015肥[11]2020糖NAFLD[14]2020局入[4]2018等[7]2019等等等等[12]2020[13]2021等[15]2019納彤溪等蕊霞書(shū)武光艷等妮山:結(jié)曉小玲蕊新叢吉含爭(zhēng)峰威忠注于劉劉劉張戴李杜王王陳陳參蒿、丹年姜、萬(wàn)、干英枝公、蒲、桂胡苓柴根術(shù)茯、葛)、土、北、莪肉金榔黃下萸內(nèi)大(后、山、雞、檳殼、熟黃芍藍(lán)枳姜炒、干參、大、赤股草、丹子殼、絞、麩冬子甘棗菔、枳豆香、麥味黃扁木樸、五、炙、大地、萊苓根草、煨草、厚成參、生梗、茯、生芽皮、甘實(shí)組、葛甘粉、桔術(shù)麥、陳姜物成、丹香、炙花片、白、生樸、枳藥組瓜、木姜、天芩草仁茹劑物、苦香、干藥、黃甘苡、厚)、干制藥曲薏曲(炒、竹金服、藿參、紅、山芷、炙子、建術(shù)口苓、人萸、白參、生甘楂、白、郁藥母、茯連茱麻)、人術(shù)參山參術(shù)、黃、知、山、升、余中煎、蒼參及連、炒、白芩芪本(先參掌)、黨、丹夏涉術(shù)組、黃參、黃、黃、藁片、丹、手白(制、半驗(yàn)薈詳子夏參根附芪黃炒子蔞試蘆不太半人葛炮黃大麩附瓜2表方血稱(chēng)方散湯湯活片丸丸湯名脂術(shù)心方肝氣劑膽滯中膽劑調(diào)丸白瀉復(fù)瀉益合利化理溫方糖糖味夏芪肺陽(yáng)濁黃脾子麥究研[4]2018降[5]2017降等[9]2019清[6]2020七[7]2019半[8]2019參[10]2015溫[11]2020降[14]2020附入[12]2020大等等等等[13]2021健[15]2019金等納彤溪等蕊霞書(shū)武光艷等妮山曉小玲蕊新叢吉含爭(zhēng)峰威忠于劉劉劉張戴李杜王王陳陳

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 兩組TG 比較的Meta 分析

圖4 兩組TC 比較的Meta 分析

圖5 兩組LDL-C 比較的Meta 分析

圖6 兩組HDL-C 比較的Meta 分析

圖7 TG 漏斗圖

圖8 TC 漏斗圖

圖9 LDL-C 漏斗圖

圖10 HDL-C 漏斗圖

2.7 敏感性分析 由于4 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)(TG、TC、LDL-C、HDL-C)納入的各研究間存在異質(zhì)性,故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示,逐一剔除各項(xiàng)研究后,4 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果均無(wú)明顯偏離,尚未能明確異質(zhì)性來(lái)源,提示對(duì)于TG、TC、LDL-C 及HDL-C 的Meta 分析結(jié)果都較為可靠。

3 討 論

近年來(lái),我國(guó)血脂異常患病率呈明顯上升趨勢(shì)[16],嚴(yán)重危害公眾健康,其造成的疾病負(fù)擔(dān)亦不容忽視。目前,他汀類(lèi)藥物是血脂異常治療的基石,療效確切,但存在肝功能異常、肌肉不良反應(yīng)、增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)、認(rèn)知功能減退等諸多不良反應(yīng)[1],且對(duì)于早期血脂預(yù)防性干預(yù)亦有局限性[17]。充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),挖掘安全有效的調(diào)脂中藥制劑,對(duì)于血脂異常的防治具有重要意義。越來(lái)越多證據(jù)表明,腸道菌群紊亂與脂代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3],佩連麻黃方、參術(shù)調(diào)脾顆粒、參苓白術(shù)散、絞股藍(lán)等單味中藥或復(fù)方可改善肥胖、糖尿病或NAFLD 大鼠血脂水平,其潛在機(jī)制均可能與調(diào)控腸道菌群紊亂相關(guān)[18-21]。腸道菌群是一個(gè)獨(dú)特的生態(tài)系統(tǒng),被稱(chēng)為人體“被遺忘的器官”[22],其與宿主彼此依賴(lài),互相影響,互惠共生[23]。正常腸道菌群在體內(nèi)相互依存、相互拮抗,形成一個(gè)腸道微生態(tài)平衡系統(tǒng)。腸道菌群紊亂,動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞,將影響機(jī)體膽汁酸代謝,還可能影響宿主脂肪儲(chǔ)存,從而導(dǎo)致血脂異常[24]。腸道菌群相關(guān)理論與中醫(yī)學(xué)的“整體觀”“陰陽(yáng)平衡”“脾胃學(xué)說(shuō)”等高度統(tǒng)一[25-26]。現(xiàn)代醫(yī)家廣泛使用調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑防治血脂異常獲得良好療效,然而大規(guī)模臨床試驗(yàn)報(bào)道少見(jiàn)。本Meta 分析納入12 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),涉及1 260 例血脂代謝紊亂相關(guān)疾病病人,結(jié)果提示,調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑可降低血脂代謝紊亂相關(guān)疾病病人TG、TC、LDL-C 水平,升高HDL-C 水平。在安全性評(píng)價(jià)方面,3 篇文獻(xiàn)報(bào)道有不良事件發(fā)生,但試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,認(rèn)為調(diào)控腸道菌群中藥口服制劑不良事件少見(jiàn),安全性尚可。

本研究的局限性:①各研究納入診斷標(biāo)準(zhǔn)不一,包括肥胖癥、NAFLD、2 型糖尿病等血脂代謝紊亂相關(guān)疾病,未必合并血脂異常,可能對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚;②各研究間對(duì)照組治療具體內(nèi)容存在差異,試驗(yàn)組雖然均為可調(diào)控腸道菌群的口服中藥制劑,但具體組方不同,也是異質(zhì)性來(lái)源之一,可能影響研究結(jié)果;③納入的大部分研究在分配隱藏、盲法等方面未報(bào)道,存在未知風(fēng)險(xiǎn),從而降低了結(jié)論的可靠性;④盡管廣泛檢索,但目前納入文獻(xiàn)均為我國(guó)發(fā)表的中文相關(guān)文獻(xiàn),可能存在地區(qū)偏倚、語(yǔ)言偏倚。

綜上所述,當(dāng)前證據(jù)表明,調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑可改善血脂水平,且安全性良好,但有必要開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證,為指導(dǎo)調(diào)控腸道菌群的中藥口服制劑用于防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病提供更有力的證據(jù),為中醫(yī)藥防治血脂異常的干預(yù)靶點(diǎn)提供新的途徑和借鑒。