劉秀娟

【摘要】 目的：探究老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清tau蛋白水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法：選取2017年10月-2020年10月于本院接受治療的150例老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者為病例組，另擇取同期于本院接受體格檢查的100例健康個(gè)體為對照組。比較兩組血清tau蛋白、血清β淀粉樣蛋白（Aβ）、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）。分析血清tau蛋白、Aβ蛋白與MMSE、MoCA評分的相關(guān)性。繪制ROC曲線評估血清tau蛋白對甲狀腺功能亢進(jìn)患者認(rèn)知功能障礙的診斷價(jià)值。結(jié)果：病例組血清tau蛋白水平高于對照組，Aβ水平、MMSE評分、MoCA評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清tau蛋白水平與MMSE和MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.979 2、

-0.758 4，P<0.05），血清Aβ水平與MMSE和MoCA評分呈正相關(guān)（r=0.987 9、0.783 0，P<0.05）。ROC曲線分析顯示血清tau蛋白對老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙評估的截?cái)嘀禐?82.31 pg/mL，評估一致性為92.00%，靈敏度為88.89%，特異度為96.67%，評估AUC為0.955，95%CI（0.874，0.986）。結(jié)論：老年甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)認(rèn)知功能障礙患者會出現(xiàn)血清tau水平升高現(xiàn)象，其血清tau蛋白水平與其認(rèn)知功能障礙情況有關(guān)，可以考慮將血清tau蛋白水平作為評估老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的觀察指標(biāo)推廣于臨床。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能亢進(jìn) 血清tau蛋白 認(rèn)知功能

The Correlation between Serum tau Protein Levels in Elderly Patients with Hyperthyroidism and Cognitive/LIU Xiujuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（33）： 0-078

[Abstract] Objective： To explore the correlation between serum tau protein levels in elderly patients with hyperthyroidism and cognitive. Method： A total of 150 elderly patients with hyperthyroidism who received treatment in our hospital from October 2017 to October 2020 were selected as the case group， and 100 healthy individuals who received physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. Serum tau protein， serum amyloid beta （Aβ）， mini-mental state examination （MMSE） and Montreal cognitive assessment （MoCA） were compared between two groups. The correlation between serum tau protein， Aβ protein and MMSE and MoCA scores was analyzed. ROC curve was drawn to evaluate the diagnostic value of serum tau protein in patients with hyperthyroidism. Result： Serum tau protein level in case group was higher than that in control group， while Aβ level， MMSE score and MoCA score in case group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum tau protein level was negatively correlated with MMSE and MoCA scores （r=-0.979 2， -0.758 4， P<0.05）， serum Aβ level was positively correlated with MMSE and MoCA scores （r=0.987 9，

0.783 0， P<0.05）. ROC curve analysis showed that the cut-off value of serum tau protein for the evaluation of cognitive dysfunction in elderly patients with hyperthyroidism was 182.31 pg/mL， the evaluation consistency was 92.00%， the sensitivity was 88.89%， the specificity was 96.67%， and the evaluation AUC was 0.955， 95% CI （0.874， 0.986）. Conclusion： Elderly patients with hyperthyroidism and cognitive dysfunction will have increased in serum tau levels， which Serum tau protein level is related to its cognitive dysfunction. It can be considered as an observation index for evaluating cognitive dysfunction in elderly patients with hyperthyroidism.

[Key words] Hyperthyroidism Serum tau protein Cognitive dysfunction

First-author’s address： The Central Hospitital of Jiamusi City， Jiamusi 154001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.33.019

甲狀腺功能亢進(jìn)簡稱甲亢，是一種因甲狀腺合成釋放過多甲狀腺素而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)以代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮為特征的代謝性疾病[1]。甲狀腺功能亢進(jìn)患者的典型臨床癥狀包括心悸、出汗、進(jìn)食及排便增多、體重減少等，部分患者還會并發(fā)突眼、眼瞼水腫、視力減退等癥狀[2]。約30%的中青年人及50%以上的老年人患有甲狀腺疾病，我國一項(xiàng)針對10個(gè)城市的研究也指出，甲亢的發(fā)病率約為1.1%，亞臨床甲亢約為2.6%，隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)的改變及運(yùn)動(dòng)方式的調(diào)整，該比率有逐年遞增趨勢[3]。近些年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)甲亢患者除了會出現(xiàn)代謝異常外，還會出現(xiàn)注意力、記憶力等認(rèn)知功能的變化，甚至有部分患者會出現(xiàn)言語流暢性減退以及不同程度的智力損害，部分學(xué)者認(rèn)為甲亢可能對個(gè)體的認(rèn)知功能也產(chǎn)生了一定影響，但當(dāng)前尚缺乏系統(tǒng)性的研究論證[4-5]。tau蛋白是一種穩(wěn)定存在于神經(jīng)元軸突中的微管結(jié)合蛋白，其主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在維持神經(jīng)細(xì)胞體以及軸突物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用[6]。但是在阿爾茨海默病的病理狀態(tài)下，各種原因誘導(dǎo)了tau蛋白的異常過度磷酸化，并使其相互糾纏成塊絮狀，即形成了大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞喪失生理功能，甚至死亡[7]。已有研究證實(shí)，tau蛋白與個(gè)體的認(rèn)知功能密切相關(guān)，一項(xiàng)針對腦卒中患者開展的研究發(fā)現(xiàn)，血清tau蛋白水平與卒中患者病情明顯相關(guān)，患者血清tau水平越高，則其預(yù)后越差[8]。本研究旨在探究老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清tau蛋白水平與其認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以探究將tau蛋白作為老年甲亢患者病情評估的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月-2020年10月于本院接受治療的150例老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者為病例組，另擇取同期于本院接受體格檢查的100例健康個(gè)體為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例組患者均符合人民衛(wèi)生出版社的第8版《內(nèi)科學(xué)》中甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)且出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[9]，對照組體檢示健康;（2）意識清晰可以配合開展研究;（3）年齡60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病;（2）合并其他器質(zhì)性疾病;（3）依從性較差;（4）有藥物或酒精依賴;（5）合并免疫系統(tǒng)疾病;（6）合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。本研究已報(bào)經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會批準(zhǔn)實(shí)施，入組人員均簽署知情同意書。

1.2 方法 分別采集兩組患者清晨空腹靜脈血樣5 mL，使用離心機(jī)離心后留血清置于-80 ℃條件下保存，待樣本采集完畢后統(tǒng)一送檢，選擇檢測方式為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），使用試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，每個(gè)指標(biāo)連續(xù)檢測3次，取平均值作為最終結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組血清tau蛋白、血清β淀粉樣蛋白（Aβ）水平及認(rèn)知功能。檢測兩組血清tau蛋白水平以及Aβ水平。（2）評估兩組認(rèn)知功能，選擇評估工具分別為MMSE量表和MoCA量表，其中MMSE量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、延遲記憶、語言、視空間等7個(gè)方面內(nèi)容，量表總分范圍為0～30分，得分越低代表受試者認(rèn)知功能越差。MoCA量表也是臨床上常用的認(rèn)知功能障礙篩選工具，該量表滿分為30分，得分≥26分代表認(rèn)知功能正常，<26分則為輕度認(rèn)知功能損傷（受教育年限≤12年，測定分加1分以矯正教育偏差）[10]。（3）老年甲亢患者血清學(xué)指標(biāo)與其認(rèn)知功能相關(guān)性分析。分別探究老年甲亢患者血清學(xué)指標(biāo)tau蛋白水平、Aβ水平同其認(rèn)知功能障礙評分MMSE、MoCA量表得分的相關(guān)性。（4）血清tau蛋白水平對老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙診斷價(jià)值分析。通過繪制血清tau蛋白水平對老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，計(jì)算該指標(biāo)的診斷曲線下面積（AUC），探究將血清tau蛋白作為評估老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的可行性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用正態(tài)分布檢驗(yàn)采集數(shù)據(jù)的有效性，軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);本研究圖像繪制選擇graphpad prism 8實(shí)施。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組血清tau蛋白、Aβ水平比較 病例組血清tau蛋白水平高于對照組，血清Aβ水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組認(rèn)知功能比較 病例組MMSE及MoCA評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 老年甲亢患者血清tau蛋白、Aβ水平與MMSE、MoCA量表評分相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，血清tau蛋白水平與MMSE和MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.979 2、-0.758 4，P<0.05），血清Aβ水平與MMSE和MoCA評分均呈正相關(guān)（r=0.987 9、0.783 0，P<0.05），見圖1。

2.5 血清tau蛋白水平評估老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙價(jià)值分析 MoCA量表得分≥26分為認(rèn)知功能正常（陰性），<26分為輕度認(rèn)知功能損傷（陽性），以此作為評價(jià)老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。通過繪制血清tau蛋白對老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的評估ROC曲線可以發(fā)現(xiàn)，血清tau蛋白的截?cái)嘀禐?82.31 pg/mL，評估一致性為92.00%，靈敏度為88.89%，特異度為96.67%，評估AUC為0.955，95%CI（0.874，0.986），見表4、圖2。

3 討論

甲狀腺功能異常是臨床上較為常見的代謝性疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)[11-12]。近些年隨著居民生活方式的改變以及飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，甲狀腺功能異常的患病率呈現(xiàn)逐漸升高趨勢，尤其是甲狀腺功能亢進(jìn)，受我國含碘鹽的推廣，國內(nèi)甲亢患者有增加趨向，引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注[13-14]。甲狀腺功能亢進(jìn)患者除出現(xiàn)代謝異常之外，部分患者還會并發(fā)認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)針對甲亢患者開展的臨床研究顯示，甲亢患者罹患焦慮、抑郁等情緒障礙的概率高于正常個(gè)體，其原因可能與甲亢狀態(tài)會影響神經(jīng)元中乙酰膽堿的合成及分泌有關(guān)[15-16]。還有研究指出，亞臨床甲亢同個(gè)體的情緒明顯相關(guān)，同時(shí)甲亢病情嚴(yán)重程度也能夠反映個(gè)體的認(rèn)知障礙情況[17]。

本研究通過設(shè)立不同分組的方式，就老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清tau蛋白水平與其認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，同健康個(gè)體相比較，病例組血清tau蛋白水平高于對照組，Aβ水平、MMSE評分、MoCA評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示甲亢狀態(tài)確實(shí)會對個(gè)體血清學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響。一項(xiàng)針對血清Aβ和tau蛋白水平與急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙（VCI）相關(guān)性及與急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙伴腦白質(zhì)高信號（WMH）的關(guān)系中，將患者分為急性腦梗死有VCI組，急性腦梗死有VCI不伴WMH組及健康對照組，分析顯示急性腦梗死所致認(rèn)知功能障礙患者與其血清Aβ和tau蛋白水平有關(guān)[18]。tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞骨架成分中含量最高的微管蛋白，廣泛存在于神經(jīng)元軸突中，對該蛋白的早期研究即發(fā)現(xiàn)該蛋白異常表達(dá)升高與同進(jìn)行性記憶障礙以及認(rèn)知功能減退存在密切聯(lián)系[19]。本文作者分析認(rèn)為，甲亢患者血清tau蛋白明顯增加，因而其認(rèn)知功能出現(xiàn)了一定的損傷。

文中結(jié)果還提示Aβ蛋白在兩組間差異也較為明顯，一項(xiàng)研究指出，Aβ蛋白在認(rèn)知功能障礙患者血清中呈現(xiàn)低表達(dá)態(tài)，且體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了該觀點(diǎn)，證實(shí)Aβ蛋白會延緩神經(jīng)元細(xì)胞的淀粉化[20-21]。本文作者分析認(rèn)為，文中的結(jié)果提示老年甲亢患者血清Aβ水平也較低，通過相關(guān)性研究提示Aβ水平與患者認(rèn)知功能量表得分呈現(xiàn)正相關(guān)，提示該蛋白同tau蛋白一樣，應(yīng)用于老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙評估價(jià)值較好。最后，本研究還通過繪制ROC曲線的方式，探究了將血清tau蛋白作為高齡甲亢患者認(rèn)知功能障礙評估的價(jià)值，結(jié)果顯示血清tau蛋白對老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙評估的截?cái)嘀禐?82.31 pg/mL，評估一致性為92.00%，靈敏度為88.89%，特異度為96.67%，評估AUC為0.955，95%CI（0.874，0.986），提示可行性較好。

綜上所述，老年甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)認(rèn)知功能障礙患者會出現(xiàn)血清tau水平升高現(xiàn)象，其血清tau蛋白水平與其認(rèn)知功能障礙情況有關(guān)，可以考慮將血清tau蛋白水平作為評估老年甲亢患者認(rèn)知功能障礙的觀察指標(biāo)推廣于臨床。

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（收稿日期：2021-01-15） （本文編輯：張明瀾）