劉 茂 劉洪瓊 吳 鵬 周 麗

(重慶市涪陵中心醫(yī)院中醫(yī)科，重慶 408000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床上常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫性疾病，主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，可伴發(fā)皮膚、血管、漿膜等機(jī)體結(jié)締組織炎性反應(yīng)，最終發(fā)展為關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形，嚴(yán)重者可導(dǎo)致終身殘疾[1]。目前，西醫(yī)臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主張應(yīng)用抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥迅速控制病情，并逐漸減少藥物用量維持長(zhǎng)期用藥以鞏固療效，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液是我國(guó)自主研發(fā)的新型抗風(fēng)濕藥物，近年來(lái)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病有較好療效，但長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致耐藥性或不耐受，且對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能并發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥改善療效不佳[2-4]。2020年3月—2021年3月，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用散寒除濕方治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎43例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療42例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲造影參數(shù)變化的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部85例均為重慶市涪陵中心醫(yī)院中醫(yī)科門診寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組43例，男16例，女27例；年齡20～65歲，平均(49.15±6.84)歲；病程2～4年，平均(3.22±0.76)年。對(duì)照組42例，男15例，女27例；年齡20～65歲，平均(48.75±7.22)歲；病程2～4年，平均(3.28±0.81)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。辨證要點(diǎn)：以關(guān)節(jié)冷痛而腫，遇寒痛增，得熱痛減，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形為主癥；口淡不渴，惡風(fēng)寒，陰雨天加重，肢體沉重為次癥；舌脈表現(xiàn)為舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～65周歲；病程≥6個(gè)月；近期內(nèi)無(wú)免疫抑制劑類藥物用藥史；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，經(jīng)過(guò)重慶市涪陵中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并細(xì)菌或病毒感染者；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他風(fēng)濕性疾病者；合并嚴(yán)重的肝、腎、心、腦等器官功能障礙及惡性腫瘤、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镉羞^(guò)敏史者；治療依從性差，不能按規(guī)定服藥者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)從7.5 mg開始，每周遞增2.5 mg，達(dá)到15 mg后維持治療，每周1次口服，共服用12周；來(lái)氟米特片(蘇州長(zhǎng)征欣凱制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550)10 mg，每日1次口服，共服用12周；锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000218)1支，將A劑與B劑充分混合后加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療10 d為1個(gè)療程，分別于第1、5、9周治療，共治療3個(gè)療程。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用散寒除濕方治療。藥物組成：制川烏10 g，延胡索20 g，鹿銜草15 g，干姜15 g，桂枝15 g，薏苡仁10 g，白術(shù)10 g，徐長(zhǎng)卿10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服，共服用12周。

1.3.3 療程 2組均治療12周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后病情活動(dòng)度變化情況。采用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度(DAS28)進(jìn)行評(píng)價(jià)，DAS28>5.1分為重度活動(dòng)度，3.2～5.1分為中度活動(dòng)度，2.6～3.2分為基本緩解，<2.6分為病情緩解，評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重[7]。②比較2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體(ACCP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化情況，其中ESR采用全自動(dòng)動(dòng)態(tài)血沉儀檢測(cè)(意大利ALIFAX，TEST-1型)，RF采用速度散射比濁法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman coulter公司)，ACCP采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自美國(guó)雅培制藥有限公司)，CRP采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自寧波美康生物科技有限公司)，IL-1、TNF-α均采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)(德普儀器有限公司，德普1000型)。③2組患者治療結(jié)束后在同一病變關(guān)節(jié)體表位置行超聲造影檢查，比較超聲造影參數(shù)滑膜面積、峰值強(qiáng)度、曲線下面積、平均通過(guò)時(shí)間、內(nèi)洗斜率水平變化情況，采用德國(guó)西門子S3000彩色多普勒超聲儀和對(duì)比脈沖序列成像技術(shù)檢測(cè)，頻率5～9 Hz，二維增益5 dB，深度3 cm。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者主要癥狀、體征明顯改善，ESR、CRP水平正常或接近正常；進(jìn)步：患者主要癥狀、體征明顯改善，ESR、CRP水平有下降但未降至正常；有效：患者主要癥狀、體征有改善，ESR、CRP水平略有下降或無(wú)下降；無(wú)效：患者主要癥狀、體征無(wú)改善，ESR、CRP水平無(wú)下降或增加[6]?？傆行?(顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后DAS28評(píng)分變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后DAS28評(píng)分變化比較 分，

由表2可見(jiàn)，2組治療后DAS28評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后DAS28評(píng)分與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平變化比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，2組治療后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對(duì)照組。

表3 2組治療前后ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平變化比較

2.4 2組治療后超聲造影參數(shù)變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療后超聲造影參數(shù)變化比較

由表4可見(jiàn)，2組治療后滑膜面積、峰值強(qiáng)度、曲線下面積、平均通過(guò)時(shí)間、內(nèi)洗斜率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對(duì)照組。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)行性的風(fēng)濕免疫性疾病，發(fā)病初期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛等，隨著病情進(jìn)展可最終導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、破壞，關(guān)節(jié)功能喪失。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最基礎(chǔ)的病理改變表現(xiàn)為滑膜炎和血管翳癥狀，而其中起介導(dǎo)作用的是機(jī)體免疫功能的紊亂，免疫系統(tǒng)將自身正常的關(guān)節(jié)組織當(dāng)作“抗原”并對(duì)其進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致軟骨、滑膜、韌帶、肌腱等組織發(fā)生一系列的炎性反應(yīng)，長(zhǎng)期的炎性浸潤(rùn)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，促進(jìn)骨性破壞，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失[8]。甲氨蝶呤和來(lái)氟米特都是臨床上治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線用藥，甲氨蝶呤是抗代謝類藥物，能夠特異性拮抗體內(nèi)相應(yīng)的代謝物，減少抗體的產(chǎn)生，從而減少免疫復(fù)合物形成，調(diào)節(jié)免疫功能；來(lái)氟米特為免疫抑制劑，可以通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響淋巴細(xì)胞的活化，減輕炎性反應(yīng)，改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，但療效局限于緩解疼痛改善癥狀，而不能逆轉(zhuǎn)損傷[9]。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液是我國(guó)自主研發(fā)的新型抗風(fēng)濕藥物，其中放射性同位素99Tc可通過(guò)得失電子的過(guò)程不斷清除體內(nèi)的自由基，保護(hù)超氧化物歧化酶，進(jìn)而減少致炎因子分泌和免疫復(fù)合物的形成，同時(shí)二膦酸鹽還可降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，從而減少對(duì)軟骨組織的分解破壞，發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)組織功能的效果[10-11]。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于痹證范疇，寒濕痹阻是其發(fā)病的主要病因病機(jī)?！端貑?wèn)·痹論》言“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”。宋·嚴(yán)用和《濟(jì)生方》中亦記載“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也”。寒性凝滯，其性收引，遇寒則加重，得溫則痛減，濕性重濁，其性黏膩，易阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致運(yùn)化失司，寒、濕均為陰邪，易傷陽(yáng)氣，導(dǎo)致陽(yáng)氣失于溫煦和推動(dòng)作用，氣血津液運(yùn)行遲緩，凝閉阻滯，留滯腠理，痹阻肢體關(guān)節(jié)，氣血不通，不通則痛[12]。散寒除濕方是我們臨床常用的經(jīng)驗(yàn)方，方中制川烏為君藥，祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛，《本草匯言》言其為“通關(guān)節(jié)之猛藥”；桂枝、干姜為臣藥，桂枝溫經(jīng)通脈，助陽(yáng)化氣，散寒止痛，干姜性熱，回陽(yáng)通脈，溫中散寒，二藥合用以助制川烏散寒溫陽(yáng)之功；薏苡仁、白術(shù)為佐藥，健脾除濕，利水滲濕，加之薏苡仁有利濕清補(bǔ)之效，雖為微寒之藥，又可顧護(hù)脾胃，祛邪而不傷正；延胡索、徐長(zhǎng)卿為使藥，活血行氣止痛，祛風(fēng)化濕止痛。諸藥合用，使寒邪得化，濕邪得除，疼痛得止，關(guān)節(jié)得利。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川烏抗炎作用機(jī)制主要與參與前列腺素的代謝過(guò)程和趨化因子介導(dǎo)的白細(xì)胞趨化作用有關(guān)[13]；桂枝治療痹證的機(jī)制主要體現(xiàn)在可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Janus/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，也可通過(guò)清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用[14]。

DAS28評(píng)分是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)情況的指標(biāo)，通過(guò)對(duì)28個(gè)關(guān)節(jié)的腫痛情況、炎癥指標(biāo)等進(jìn)行觀察評(píng)價(jià)[15]。RF是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)自身抗體之一，可與自身的免疫球蛋白(Ig)G結(jié)合并在形成免疫復(fù)合物后激活補(bǔ)體，進(jìn)一步加重炎性損傷[16]。ACCP是由RA患者B淋巴細(xì)胞分泌，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有較好的敏感性和特異性，ACCP含量越高提示患者骨破壞程度更嚴(yán)重，病情越重[17-18]。IL-1、TNF-α是臨床常見(jiàn)的致炎因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子并促進(jìn)血管內(nèi)皮滲透，加重炎性反應(yīng)[19]。ESR、CRP均是臨床反映炎癥水平的靈敏性指標(biāo)[20]。超聲造影是利用造影劑使后散射回聲增強(qiáng)，從而明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，通過(guò)對(duì)患者滑膜病變處的血流灌注情況觀察分析炎癥活動(dòng)性，其中滑膜面積、曲線下面積、峰值強(qiáng)度、平均通過(guò)時(shí)間反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥活躍程度，內(nèi)洗斜率可間接通過(guò)炎癥引起的血流灌注速度、強(qiáng)度反映炎癥狀態(tài)[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后DAS28評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ESR、RF、ACCP、CRP、IL-1、TNF-α水平和超聲造影參數(shù)滑膜面積、峰值強(qiáng)度、曲線下面積、平均通過(guò)時(shí)間、內(nèi)洗斜率均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示散寒除濕方聯(lián)合西醫(yī)治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效確切，可明顯控制患者病情活動(dòng)，改善臨床癥狀，抑制炎性反應(yīng)，改善病變關(guān)節(jié)超聲造影表現(xiàn)，值得臨床借鑒參考。