張杰文 林 靖 季 兵

(廣東祈福醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510000)

糖尿病是以糖代謝紊亂為特征的終身性代謝性疾病，可導(dǎo)致多種疾病，如情緒異常。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者的抑郁焦慮風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2倍，約25%的糖尿病患者存在不同程度的抑郁狀況[1]。糖尿病與抑郁焦慮之間可能存在一種雙向關(guān)系，即糖尿病可增加抑郁焦慮的發(fā)病率，同時(shí)抑郁焦慮也增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[2]。2型糖尿病共病抑郁障礙可與中醫(yī)學(xué)“消渴合并郁證”相對(duì)應(yīng)。消渴與郁證之間有密切的聯(lián)系，兩者互為因果，多名中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為此病病機(jī)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，肝郁脾虛證為常見證型[3-5]。故治療可從肝脾論治，以疏肝理氣、健脾養(yǎng)陰為法。逍遙散是治療郁證的名方，具有調(diào)和肝脾之效。本研究采用逍遙散治療肝郁脾虛型2型糖尿病共病抑郁障礙46例，并與草酸艾司西酞普蘭片治療46例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2018年6月廣東祈福醫(yī)院內(nèi)分泌科門診2型糖尿病共病抑郁障礙患者92例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組46例，男21例，女25例；年齡43～89歲，平均(67.07±11.20)歲；糖尿病病程1～15年，平均(6.35±0.26)年；抑郁障礙病程1～26個(gè)月，平均(10.58±3.92)個(gè)月。對(duì)照組46例，男19例，女27例；年齡38～86歲，平均(72.31±10.13)歲；糖尿病病程1～18年，平均(5.62±0.46)年；抑郁障礙病程1～28個(gè)月，平均(10.06±4.28)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]。抑郁障礙符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]辨證為肝郁脾虛證。主癥：精神抑郁，多疑善憂，嘆氣，脅肋脹悶，神疲食少，咽喉異物感；次癥：乳房脹痛，目眩，失眠，口燥咽干，往來寒熱，大便時(shí)干時(shí)溏；舌脈：舌紅，苔薄白，脈弦細(xì)或弦滑。至少主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)再加舌脈即辨證成立。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病共病抑郁障礙，且抑郁自評(píng)量表(SDS)[9]標(biāo)準(zhǔn)分≥53分，<72分(輕、中度抑郁)；血糖控制較為穩(wěn)定；年齡18～90歲，男女性別不限；中醫(yī)辨證為肝郁脾虛證；患者對(duì)本研究知情同意，并自愿參加。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他類型糖尿病者；過敏體質(zhì)和對(duì)多種藥物過敏者；哺乳期、妊娠期及有生育要求的婦女；合并嚴(yán)重疾病或糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重慢性并發(fā)癥者；合并其他嚴(yán)重精神疾病者；智力或行為異常不能配合治療者；依從性差，不能配合堅(jiān)持服藥或定期復(fù)查者。

1.3 治療方法 2組均予2型糖尿病常規(guī)治療。

1.3.1 對(duì)照組 予草酸艾司西酞普蘭片(H.Lundbeck A/S，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J20150120)，第1周初始用量為5 mg，每日1次口服；第2周加量至10 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加逍遙散治療。藥物組成：柴胡10 g，白芍10 g，當(dāng)歸10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，生姜3 g，薄荷10 g。以上藥物均為培力(香港)健康產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的農(nóng)本方等量顆粒劑，1劑，分早、晚2次溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) ①血糖相關(guān)指標(biāo)。分別于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)UniCelDxl800，美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司)測(cè)定2組患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，采用糖化血紅蛋白檢測(cè)儀(型號(hào)DCAVantage，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②皮質(zhì)醇(COR)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平。分別于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定2組患者血清COR、ACTH水平。③抑郁評(píng)分。治療前后分別采用SDS[9]、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[10]對(duì)2組患者抑郁程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。SDS含20項(xiàng)內(nèi)容，本研究使用標(biāo)準(zhǔn)分，標(biāo)準(zhǔn)分為20個(gè)項(xiàng)目的各個(gè)得分相加后×1.25后的整數(shù)部分，標(biāo)準(zhǔn)分總分為100分，<53分為正常，評(píng)分越高，抑郁程度越高。HAMD含24項(xiàng)內(nèi)容，共76分，<8分為正常，評(píng)分越高，抑郁程度越高。④中醫(yī)癥狀評(píng)分[8]。治療前后主癥精神抑郁、多疑善憂、嘆氣、脅肋脹悶、神疲食少、咽喉異物感按無、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分；次癥乳房脹痛、目眩、失眠、口燥咽干、往來寒熱、大便不調(diào)按無、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。⑤不良反應(yīng)。治療后使用抗抑郁藥副反應(yīng)量表(SERS)[10]評(píng)估2組患者藥物副作用，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比較 見表1。

表1 2組治療前后FPG、2 hPG及HbA1c水平比較

由表1可見，治療后2組FPG、2 hPG均較治療前明顯下降，且治療組FPG水平低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，2組HbA1c水平與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且2組組間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后血清COR、ACTH水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清COR、ACTH水平比較

由表2可見，治療后2組血清COR、ACTH水平均較本組治療前降低，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后SDS、HAMD評(píng)分比較 見表3。

表3 2組治療前后SDS、HAMD評(píng)分比較 分，

由表3可見，治療后2組SDS、HAMD評(píng)分均較本組治療前降低，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分，

由表4可見，治療后治療組除乳房脹痛外，其余各中醫(yī)癥狀評(píng)分和總分均較本組治療前下降，且均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后對(duì)照組除咽喉異物感、乳房脹痛和往來寒熱外，其余各中醫(yī)癥狀評(píng)分和總分均較本組治療前下降，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組SERS評(píng)分比較 治療后，治療組SERS評(píng)分為(3.82±1.95)分，對(duì)照組為(6.51±2.06)分，治療組SERS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前，2型糖尿病共病抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制尚未明確，存在各種學(xué)說，如下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸功能障礙學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說和炎癥因子學(xué)說等。其中HPA軸功能障礙學(xué)說主要認(rèn)為，血糖異常與抑郁障礙的聯(lián)系主要在于HPA軸過度活化[11]。HPA軸過度活化導(dǎo)致COR過度分泌，一方面加重胰島素抵抗，使血糖升高；另一方面，高水平COR可對(duì)HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋，誘發(fā)抑郁障礙行為的發(fā)生[12]。Furuse K等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大鼠長(zhǎng)期攝入COR可誘導(dǎo)抑郁樣行為。另有研究發(fā)現(xiàn)，胰島中的高水平COR可減少胰島素分泌，外周組織中的COR可升高血糖，抑制胰島素的降糖作用，降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[12，14]。此外，長(zhǎng)期高血糖的應(yīng)激狀態(tài)可促使腦垂體分泌過量ACTH，ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)釋放過量糖皮質(zhì)激素，同時(shí)由于下丘腦室旁核(PVN)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)減少，無法對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、ACTH進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使ACTH升高，又刺激腎上腺分泌更多的糖皮質(zhì)激素，加重胰島素抵抗，誘導(dǎo)抑郁行為的產(chǎn)生[12]。

中醫(yī)藥在治療2型糖尿病共病抑郁障礙方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥辨證施治2型糖尿病共病抑郁障礙是中醫(yī)藥治療特色之一[15]。2型糖尿病共病抑郁障礙可與中醫(yī)學(xué)“消渴合并郁證”相對(duì)應(yīng)。古代中醫(yī)未對(duì)“消渴合并郁證”的病因病機(jī)進(jìn)行直接論述，但兩者病因病機(jī)有相同之處。《靈樞·五變》曰“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪?，髖皮充肌。血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。《外臺(tái)秘要》有載：“消渴病人，悲哀憔悴，傷也。”《儒門事親·三消之說多從火斷》有曰：“消渴一證，調(diào)之而不下……下之調(diào)之，而不減滋味。不戒嗜欲，不節(jié)喜怒，病已而復(fù)作，能從此三者，消渴亦不足憂矣?！?闡述了情志失調(diào)與消渴的關(guān)系?！秲?nèi)經(jīng)》中首次論述了五氣之郁?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·郁證門》載：“郁為七情不舒，遂成郁結(jié)，既郁之久，變病多端?！敝斓は凇兜は姆ā分刑岢隽恕皻狻⒀?、火、食、濕、痰”六郁之說，創(chuàng)立了六郁湯、越鞠丸等相應(yīng)的治療方劑?！毒霸廊珪吩唬骸胺参鍤庵魟t諸病皆有，此因病而郁也。至情志之郁則總由乎心，此因郁而病也?！睂⑶橹局舴Q為因郁而病，著重論述了怒郁、思郁、憂郁3種郁證的證治?！杜R證指南醫(yī)案》中注意到精神治療對(duì)郁證具有重要的意義，認(rèn)為“郁證全在病者能移情易性”。結(jié)合上述條文，總結(jié)“消渴合并郁證”的共同病因?yàn)榉A賦不足，飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞逸失調(diào)等；共同病機(jī)可歸結(jié)為臟腑虛損，氣機(jī)失調(diào)，兼見血瘀、火熱、痰濕、食滯等，以臟腑虛損為本，氣機(jī)失調(diào)及其兼證為標(biāo)，病變臟腑與五臟均相關(guān)，病位主要在肝、脾。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)和情志，促進(jìn)脾胃運(yùn)化功能。情志不舒，氣機(jī)郁滯，久而化火，灼傷陰液，或氣機(jī)郁結(jié)，肝失疏泄，橫逆犯脾，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，壅郁化熱，化燥傷津，而見消渴或加重消渴諸癥。而消渴患者氣陰兩虛，陰陽氣血失衡，臟腑功能紊亂，加之消渴日久，患者心理壓力大，思慮太過，情志失暢，則肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，郁結(jié)不暢，發(fā)為郁證。由此可見，肝郁脾虛為2型糖尿病共病抑郁障礙的主要病機(jī)，治宜疏肝理氣，健脾養(yǎng)陰。逍遙散最早載于宋代《太平惠民和劑局方》，具有調(diào)和肝脾之效，方中柴胡疏肝解郁，條達(dá)肝氣，為君藥。白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰緩急，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，為血中氣藥，二者與柴胡同用，達(dá)補(bǔ)肝、和血、柔肝之效，共為臣藥；薄荷、生姜、白術(shù)、茯苓、炙甘草為佐藥，其中白術(shù)、茯苓、炙甘草健脾益氣，所謂“土虛木乘”，健脾可使土實(shí)以御肝木，生化營(yíng)血，再用生姜降逆和中，辛散達(dá)郁，薄荷疏散肝熱。柴胡、炙甘草兼為使藥，前者為肝經(jīng)引經(jīng)藥，后者性平味甘，可調(diào)和諸藥。諸藥合用，肝脾同調(diào)，達(dá)疏肝理氣、健脾養(yǎng)血之功。此方立法周全，組方嚴(yán)謹(jǐn)，在情志疾病的治療方面使用甚廣[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，逍遙散組方中的柴胡等藥可有效抗抑郁，調(diào)節(jié)血糖[17-18]；白芍提取物可通過影響中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)改善抑郁[19]；白術(shù)可有效改善抑郁癥狀[20]；當(dāng)歸提取物當(dāng)歸多糖能調(diào)節(jié)5-羥色胺水平，改善慢性應(yīng)激模型小鼠抑郁行為[21]；薄荷提取物左旋薄荷酮有抗抑郁作用,可能與抑制HPA軸過度活化相關(guān)[22]。本研究中對(duì)照組選用的草酸西酞普蘭片為5-羥色胺再攝取抑制劑，可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺改善抑郁癥狀，但常見不良反應(yīng)有焦慮、煩亂不安等精神性癥狀，惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口干等胃腸道癥狀，以及嗜睡、頭暈、多汗、性功能障礙、疲勞等。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組除乳房脹痛外，其余各中醫(yī)癥狀如精神抑郁、多疑善憂、嘆氣等癥狀評(píng)分和總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組FPG和2 hPG水平均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組FPG低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組HbA1c均較治療前有下降趨勢(shì)，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HbA1c是血糖和血紅蛋白相結(jié)合的產(chǎn)物，能反映近8～12周的血糖控制情況，變化時(shí)長(zhǎng)約8～12周。由于本研究的研究周期為6周，研究周期較短，無法準(zhǔn)確判定逍遙散對(duì)HbA1c的影響，若將研究的研究周期延長(zhǎng)至8～12周，將更有利于分析逍遙散對(duì)HbA1c的影響。治療后2組COR和ACTH水平均較本組治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)合HPA軸功能障礙學(xué)說，考慮逍遙散可通過降低COR和ACTH水平，調(diào)節(jié)HPA軸，達(dá)到改善血糖、抑郁的效果。

此次研究還發(fā)現(xiàn)，治療后2組SDS、HAMD評(píng)分均較本組治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。在不良反應(yīng)方面，治療組SERS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。表明在常規(guī)抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上加用逍遙散可減輕2型糖尿病共病抑郁障礙患者的臨床癥狀，提高療效[23]，減輕抗抑郁藥帶來的不良反應(yīng)。治療后，2組SDS、HAMD評(píng)分下降與COR和ACTH水平下降具有同向性，說明逍遙散改善抑郁癥狀的作用機(jī)制可能與抑制HPA軸亢進(jìn)相關(guān)[24]。

綜上所述，加用逍遙散治療肝郁脾虛型2型糖尿病共病抑郁障礙，可有效改善患者血糖水平和抑郁癥狀，調(diào)節(jié)機(jī)體COR和ACTH水平，并減少抗抑郁藥物所致的不良反應(yīng)，作用機(jī)制可能與抑制HPA軸亢進(jìn)有關(guān)，為2型糖尿病共病抑郁障礙的中醫(yī)藥治療提供了一定的臨床依據(jù)。