黃 靜 莊光彤

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管病科，四川 成都 611730)

心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)是各類(lèi)心血管疾病的終末期表現(xiàn)及最主要死因，目前臨床多以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑治療為主，雖然可有效改善患者預(yù)后，但再住院率、病死率較高[1]。中醫(yī)學(xué)無(wú)心衰病名，但《內(nèi)經(jīng)》中有“心痹”“心脹”“心咳”等相似描述，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，該病初期多以心氣虛為主，發(fā)病日久可造成陽(yáng)氣虛衰，加重喘促、水腫等癥狀。從心衰的病理特點(diǎn)來(lái)看，水濕及痰飲是臨床治療的重點(diǎn)。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥及中西結(jié)合治療心衰取得了顯著進(jìn)展[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，能抑制醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活，保護(hù)心臟，降低心衰患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)20%或降低心衰住院率21%[3]。真武湯為《傷寒論》中的經(jīng)典名方，具有溫經(jīng)助陽(yáng)、祛寒化濕的功效，方奕芬等[4]用其治療舒張性心衰陽(yáng)虛水泛證取得了滿(mǎn)意效果。射血分?jǐn)?shù)降低型心衰以左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%為主要特點(diǎn)，患者可有呼吸困難、乏力、水腫等臨床表現(xiàn)，生活質(zhì)量和生命受到嚴(yán)重影響。本研究在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上采用真武湯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療射血分?jǐn)?shù)降低型心衰陽(yáng)虛水泛型60例，并與安慰劑聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療60例對(duì)照，觀察對(duì)患者Toll樣受體4/核因子κB(TLR4/NF-κB)信號(hào)通路的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月—2021年3月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的射血分?jǐn)?shù)降低型心衰陽(yáng)虛水泛型患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組各60例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]，有心衰臨床癥狀或體征，LVEF<40%。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中心力衰竭陽(yáng)虛水泛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面肢水腫，畏寒肢冷；次癥：煩躁汗出，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水；舌象、脈象：舌黯淡或黯紅，苔白滑，脈細(xì)促或結(jié)代。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；LVEF<40%，血漿腦鈉肽(BNP)>400 pg/mL；美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)[5]心功能分級(jí)為Ⅲ、Ⅳ級(jí)；年齡≥18周歲；近2周內(nèi)未接受其他任何中醫(yī)治療；患者和(或)家屬對(duì)本研究知情且簽字同意；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重肝腎功能不全、腦血管疾病或惡性腫瘤者；有未行手術(shù)治療的瓣膜性心臟病、先天性心臟病，或活動(dòng)性心肌炎及其他繼發(fā)性和浸潤(rùn)性心肌病；有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩或Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，且未安裝起搏器；精神障礙不能配合完成治療者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間<1年；妊娠期或哺乳期女性，或未采取避孕措施的育齡期女性；嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 由于患者隱瞞或研究者失誤等原因?qū)е碌恼`納入者；依從性差，不能遵醫(yī)囑服藥及完善檢查，不能按時(shí)隨訪(fǎng)致無(wú)法對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集者；在研究過(guò)程中，患者自行服用其他藥物或進(jìn)行其他治療(包括中藥和西藥，以及物理、化學(xué)療法等任何其他治療方式)，從而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響者；各種不可抗因素導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)無(wú)法采集齊全，影響研究結(jié)果者。

1.2.5 終止標(biāo)準(zhǔn) 治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，突發(fā)嚴(yán)重疾病需搶救者；服藥1周以上，患者臨床癥狀持續(xù)加重需調(diào)整治療方案者；研究中發(fā)現(xiàn)重大安全隱患，或其他不可抗因素影響試驗(yàn)應(yīng)及時(shí)終止。

1.2.6 脫落標(biāo)準(zhǔn) 患者失訪(fǎng)；出現(xiàn)藥物過(guò)敏或其他嚴(yán)重不良事件者；研究過(guò)程中，患者自行停止服藥，或拒絕隨訪(fǎng)，或主動(dòng)要求退出。

1.3 治療方法 2組均予常規(guī)抗心衰治療。調(diào)節(jié)患者情緒，控制、監(jiān)測(cè)體質(zhì)量，改善生活方式，控制血脂，限制鈉鹽攝入(<3 g/d)，戒煙戒酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。使用利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑、螺內(nèi)酯等藥物治療，并根據(jù)患者病情調(diào)整藥物用量。治療期間注意觀察患者心率、血壓、血鉀及腎功能情況。

1.3.1 治療組 予真武湯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療。在停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 36 h后予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Stein AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，規(guī)格50 mg)，起始劑量為25 mg，每日2次口服，之后每2～4周劑量加倍，根據(jù)患者血壓耐受程度逐漸調(diào)整用量至個(gè)體最大耐受劑量，或達(dá)靶劑量(200 mg)，每日2次。真武湯藥物組成：茯苓9 g，白芍9 g，生姜9 g，白術(shù)6 g，制附子3 g。1劑，由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院智能免煎藥房制成免煎劑型，每次12 g加100 mL溫水沖服，每日3次。中藥、西藥服藥時(shí)間間隔30 min。

1.3.2 對(duì)照組 予安慰劑聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉用法同治療組。安慰劑為淀粉制劑，劑型、外觀同真武湯一致，由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院智能免煎藥房制備，服用方法同治療組。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療8周，期間連續(xù)服用藥物，不間斷。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前、治療4周、治療8周中醫(yī)證候(心悸、氣短、水腫、畏寒肢冷)評(píng)分、心功能相關(guān)指標(biāo)[LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、BNP]、外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]水平及TLR4、NF-κB p65蛋白表達(dá)情況。①根據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)心悸、氣短、水腫、畏寒肢冷分別評(píng)分0～3分，評(píng)分越高則癥狀越嚴(yán)重[6]。②分別采集2組患者空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫法(雅培i-2000 SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)檢測(cè)血漿BNP水平；采用放射免疫法(試劑盒由北京普朗新技術(shù)有限公司提供)檢測(cè)IL-6、TNF-α水平；采用免疫比濁法(試劑盒由深圳晶美生物技術(shù)有限公司提供)檢測(cè)CRP水平；采用蛋白免疫印跡法(試劑盒由Affinity Biosciences公司提供)檢測(cè)TLR4、NF-κB p65蛋白表達(dá)水平，以β-action作為內(nèi)參，抗體稀釋倍數(shù)按照試劑盒(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，用Image J圖像處理軟件測(cè)定各條帶灰度值，蛋白表達(dá)水平以目的蛋白條帶灰度值/內(nèi)參條帶灰度值表示。③采用飛利浦EPIQ7C全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀(探頭型號(hào)S5-1，探頭頻率3.5～5.5 MHz)檢測(cè)LVEF、LVEDD、LVESD。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：治療后心衰基本控制或心功能提高2級(jí)以上，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：心功能提高1級(jí)但不及2級(jí)，中醫(yī)證候積分減少≥30%，<70%；無(wú)效：心功能提高不足1級(jí)，中醫(yī)證候積分減少<30%；加重：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上，中醫(yī)證候積分高于治療前。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例完成情況 治療期間2組均無(wú)剔除、終止、脫落病例。

2.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

由表2可見(jiàn)，2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.502，P=0.114)。

2.3 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，治療4、8周2組心悸、氣短、水腫、畏寒肢冷評(píng)分均較本組治療前降低，且治療組均低于對(duì)照組同期，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.4 2組心功能相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

表4 2組心功能相關(guān)指標(biāo)比較

由表4可見(jiàn)，治療4、8周2組LVEF均較本組治療前升高，LVEDD、LVESD、BNP均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療4、8周2組LVEF、LVEDD、LVESD、BNP組間同期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)水平比較

由表5可見(jiàn)，治療4、8周2組CRP、IL-6、TNF-α水平均較本組治療前降低，且治療8周治療組CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組同期，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 2組外周血TLR4、NF-κB p65蛋白表達(dá)比較 見(jiàn)表6。

表6 2組外周血TLR4、NF-κB p65蛋白表達(dá)比較

由表6可見(jiàn)，治療4、8周2組患者外周血TLR4、NF-κB p65蛋白表達(dá)均較本組治療前降低，且治療組均低于對(duì)照組，但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

射血分?jǐn)?shù)降低型心衰以心室收縮障礙為主要特征，多發(fā)于老年群體，具有發(fā)病率高、再住院率高、治療難度大、預(yù)后效果差等特點(diǎn)。近年來(lái)隨著相關(guān)藥物的不斷更新，該病的治療取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但長(zhǎng)期使用可能對(duì)患者肝腎功能造成一定的損害[7]。

根據(jù)患者臨床癥狀，中醫(yī)學(xué)將射血分?jǐn)?shù)降低型心衰歸屬于“胸痹”“心悸”“水腫”“喘促”等范疇?！端貑?wèn)·逆調(diào)論》載“若心氣虛衰，可見(jiàn)喘息持續(xù)不已”“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病初期多以心氣虛為主，久病及陽(yáng)，心陽(yáng)虛衰，水濕停聚，瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致心脈不通，出現(xiàn)胸悶、氣短、喘促、水腫等癥狀。而水濕、瘀血病理產(chǎn)物又能影響機(jī)體陽(yáng)氣的生成和運(yùn)轉(zhuǎn)，阻塞氣血運(yùn)行，進(jìn)一步加重心氣、心陽(yáng)虛衰，病久不愈，累及肺、脾、腎，肺失通調(diào)，脾失運(yùn)化，腎失開(kāi)闔，三焦氣化不利，水停濕聚，形成陽(yáng)虛水泛證。故陽(yáng)氣虛衰、水濕內(nèi)阻是其主要病機(jī)，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣虛，標(biāo)實(shí)為水濕、痰飲，病位在心，與肝、脾、腎等密切相關(guān)，治宜溫陽(yáng)益氣，利水滲濕。真武湯為治療脾腎陽(yáng)虛、水濕泛溢證的代表方，小便不利、四肢困重或水腫、舌淡胖、苔白、脈沉是其主要辨證要點(diǎn)。《傷寒論》82條曰：“太陽(yáng)病，發(fā)汗，汗出不解，其人仍發(fā)熱，心下悸，頭眩，身瞤動(dòng)，振振欲擗地者，真武湯主之?！?16條載“少陰病，二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，四肢沉重疼痛，自下利者，此為有水氣，其人或咳，或小便利，或下利，或嘔者，真武湯主之”。方中附子辛甘性熱，能助心陽(yáng)，溫脾陽(yáng)，補(bǔ)腎陽(yáng)，化氣行水，溫運(yùn)水濕，散寒止痛，為君藥。臣以茯苓滲濕利水，白術(shù)健脾補(bǔ)氣燥濕，使水邪從小便去。佐以生姜溫胃散寒行水，既可助附子溫陽(yáng)散寒，又合茯苓、白術(shù)宣散水濕；加白芍去水氣，利膀胱，柔肝止痛，還能制約附子溫燥傷陰。諸藥合用，共奏溫陽(yáng)利水之功，且可久服緩治。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4、8周中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示真武湯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能改善射血分?jǐn)?shù)降低型心衰陽(yáng)虛水泛證患者臨床癥狀，分析原因?yàn)檎嫖錅袦仃?yáng)、利水、燥濕的功效。

心功能減退是導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)降低型心衰發(fā)生發(fā)展的主要原因之一，左心室收縮產(chǎn)生的壓力是心臟向動(dòng)脈射血的主要?jiǎng)恿?。沙?kù)巴曲纈沙坦鈉可以延緩心室重構(gòu)，擴(kuò)張心血管，促進(jìn)尿鈉排泄，以改善心功能，有效控制患者病情[8]。真武湯具有溫陽(yáng)化氣行水之功，氣行則血行。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證明，附子中的有效成分具有較強(qiáng)的強(qiáng)心作用，能減少血管阻力，降低外周血壓[9]；干姜中的姜酚類(lèi)物質(zhì)能興奮心臟，擴(kuò)張血管[10]；白術(shù)能減少水、鈉重吸收，且能擴(kuò)張血管，降低血壓[11]。心臟外周阻力減低，心肌興奮，則LVEF增加；血壓循環(huán)改善則LVEDD、LVESD降低,最終減少心肌細(xì)胞對(duì)BNP的合成分泌。本研究結(jié)果顯示，治療4、8周2組LVEF、LVEDD、LVESD、BNP組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均較本組治療前顯著改善(P<0.05)?？梢?jiàn)真武湯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可促進(jìn)患者心功能恢復(fù)，后期延長(zhǎng)觀察時(shí)間可能能得到更顯著的效果。

炎癥因子的激活及過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致心肌損傷、心室重構(gòu)及心功能惡化的重要生物過(guò)程。有研究顯示，炎癥相關(guān)因子CRP、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平與心衰患者的心功能分級(jí)及預(yù)后密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，治療8周，治療組CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。分析原因?yàn)榘咨种杏行С煞稚炙幙傑漳芙档虸L-6、TNF-α等炎癥因子水平[13]；附子能改善毛細(xì)血管通透性，發(fā)揮抗炎作用[14]；白術(shù)可通過(guò)提高機(jī)體免疫力發(fā)揮抗炎作用[15]。

TLR/NF-κB信號(hào)通路是炎癥形成的主要信號(hào)通路。其中NF-κB在細(xì)胞凋亡和增殖、免疫應(yīng)答、病毒復(fù)制和炎性反應(yīng)等過(guò)程中均發(fā)揮著作用，可促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放，引發(fā)心肌損傷[16]。NF-κB p65是NF-κB家族中的重要成員之一，其磷酸化后從胞漿進(jìn)入胞核，從而激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥因子釋放。有研究證實(shí)，NF-κB p65在心肌組織炎癥中表達(dá)上調(diào)[17]。TLR是天然免疫系統(tǒng)中最重要的模式識(shí)別受體(PRR)，可通過(guò)NF-κB等多種信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)炎癥因子釋放，誘發(fā)炎性反應(yīng)并誘導(dǎo)相關(guān)靶細(xì)胞凋亡。其中TLR4是早期激活心肌缺血再灌注損傷的先天免疫應(yīng)答的中心，且許多研究亦證實(shí)，TLR4及其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示，治療4、8周治療組外周血TLR4、NF-κB p65蛋白水平低于對(duì)照組，雖然2組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但亦在一定程度上證實(shí)了真武湯在控制炎癥信號(hào)通路傳導(dǎo)，減輕炎性反應(yīng)，控制病情進(jìn)展方面的價(jià)值。推測(cè)可能是芍藥苷能抑制TNF-α誘導(dǎo)的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子mRNA的表達(dá)，并抑制NF-κB向核轉(zhuǎn)運(yùn)[13]；附子中的有效成分去甲烏藥堿可抑制NF-κB活化，且附子水提物對(duì)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路也有抑制作用[19]。后期可擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以提高研究準(zhǔn)確性。

綜上所述，真武湯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療射血分?jǐn)?shù)降低型心衰陽(yáng)虛水泛型可有效改善患者中醫(yī)證候及心功能，減輕炎性反應(yīng)，下調(diào)TLR4、NF-κB p65蛋白水平，臨床療效確切。