王 田，瞿惠燕，沙琬婧，蘭真真，楊曉利，劉文銳，周 華

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是臨床常見的心血管疾病之一，隨著我國老齡化進(jìn)程加快及國民生活方式改變，我國冠心病發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，自2012年以來死亡率呈上升趨勢[1]。因此，早期干預(yù)治療冠心病病人，加強(qiáng)我國冠心病綜合防治極為重要[2]。復(fù)方丹參滴丸是新型滴丸制劑，由丹參、三七、冰片組成，具有活血化瘀、通痹止痛的功效，是快速安全的治療冠心病的中藥制劑。國內(nèi)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林能有效抑制冠心病病人血小板聚集，可推薦作為冠心病心絞痛的常用藥[3]。本研究通過對(duì)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)心絞痛臨床療效、抗血小板聚集作用和安全性，為中西醫(yī)結(jié)合抗血小板治療冠心病提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 關(guān)于復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT，無論是否采用盲法或隱藏，語種限定為中文與英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合世界衛(wèi)生組織制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除嚴(yán)重肝腎功能不全、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及精神疾病等。

1.1.3 干預(yù)及對(duì)照措施 對(duì)照組在常規(guī)治療及護(hù)理基礎(chǔ)上給予阿司匹林治療，每次50～150 mg，每日1次口服；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方丹參滴丸口服或舌下含服，每次10丸，每日3次。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 心絞痛臨床療效、血小板最大聚集率(PAGM)、血栓素B2(TXB2)、花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)血小板聚集率、二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集率和不良事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；個(gè)案報(bào)道、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、文摘；未設(shè)置對(duì)照組或?qū)φ战M未列出觀察指標(biāo)的試驗(yàn)；交叉試驗(yàn)；觀察組和對(duì)照組基礎(chǔ)治療不一致；存在阿司匹林和復(fù)方丹參滴丸禁忌證或不能耐受；納入的研究資料不全；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；未提供原始數(shù)據(jù)，聯(lián)系作者無結(jié)果的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase，檢索所有關(guān)于復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT，檢索時(shí)間從建庫至2020年2月15日。中文檢索詞包括復(fù)方丹參滴丸、阿司匹林、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心肌梗死、心肌缺血、心絞痛、急性冠脈綜合征、血小板、血小板聚集、血栓。英文檢索詞包括Compound Danshen Dripping Pills，CDDP，CSDP，aspirin，APC，acetylsalicylic acid，coronary disease，coronary heart diseases，coronary artery disease，CAD，CHD，angina pectoris，myocardial infarction，myocardial ischemia，AMI，ischemic heart disease，platelet，PLT，randomized controlled trial，RCT，controlled clinical trial。

1.3 納入文獻(xiàn)篩選 由兩名研究員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，若存在分歧則協(xié)商解決或交由第三方協(xié)助裁定。提取內(nèi)容：納入研究的一般特征及基本情況；反映研究質(zhì)量指標(biāo)；臨床結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛臨床療效、PAGM、TXB2、AA誘導(dǎo)血小板聚集率、ADP誘導(dǎo)血小板聚集率、不良事件發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊5.1.0版RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(P>0.10，I2≤50%)的研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大(P≤0.10，I2>50%)的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，進(jìn)一步行敏感性分析或亞組分析，若異質(zhì)性無法解釋，采用描述性分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%CI表示效應(yīng)量大小；連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(SMD或WMD)和95%CI進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出1 888篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)1 804篇，英文文獻(xiàn)84篇，經(jīng)過查重、剔除與本次Meta分析無關(guān)的文獻(xiàn)后，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)閱讀全文，共納入16篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入16篇[5-20]文獻(xiàn)，涉及1 763例病人，其中觀察組881例，對(duì)照組882例。1項(xiàng)研究[10]除給予阿司匹林外，給予西藥氯吡格雷抗血小板治療。4項(xiàng)研究[15，17-19]選取存在阿司匹林抵抗的冠心病病人進(jìn)行治療。11項(xiàng)研究[5-10，12-14，18-19]結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛臨床療效，11項(xiàng)研究[5-9，11-14，16，20]結(jié)局指標(biāo)包括PAGM，9項(xiàng)研究[5，7，9-14，20]結(jié)局指標(biāo)包括TXB2，4項(xiàng)研究[15，17-19]包括AA誘導(dǎo)血小板聚集率及ADP誘導(dǎo)血小板聚集率，5項(xiàng)研究[5-6，12，17，20]對(duì)服藥后的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，3項(xiàng)研究[7，13，19]對(duì)不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 16項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分配，10項(xiàng)研究[5-9，12，15-18]明確隨機(jī)分組方案，其中5項(xiàng)研究[5，7，12，17-18]偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，5項(xiàng)研究[6，8-9，15-16]存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏方面，16項(xiàng)研究均未提及分配隱藏，其中5項(xiàng)研究[6，8-9，15-16]因隨機(jī)分配方案設(shè)置研究人員可能預(yù)知分配情況，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。受試者及試驗(yàn)人員實(shí)施盲法方面，14項(xiàng)研究均未提及實(shí)施盲法，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)局評(píng)估盲法方面，均未提及是否實(shí)施盲法，3項(xiàng)研究[11，15，17]結(jié)局為客觀結(jié)局指標(biāo)，未受到未施盲法的影響，因此偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，7項(xiàng)研究[7，9-10，12-13，18，20]提及受試者“均完成、均測量”等，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，其余9項(xiàng)[5-6，8，11，14-17，19]未提及，偏倚風(fēng)險(xiǎn)無法判斷。選擇性報(bào)告方面，7項(xiàng)研究[5，7，12-13，17，19-20]對(duì)預(yù)先計(jì)劃的結(jié)局指標(biāo)均進(jìn)行報(bào)道，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，3項(xiàng)研究[9，15，18]未具體報(bào)道對(duì)其較重要的結(jié)局指標(biāo)，故存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。無法判斷其他偏倚情況。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛臨床療效 共11項(xiàng)研究[5-10，12-14，18-19]對(duì)心絞痛臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因1項(xiàng)研究[19]臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)與其余10項(xiàng)不一致，故不納入分析。分析發(fā)現(xiàn)10項(xiàng)研究異質(zhì)性較小(P=1.00，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林相比可提高冠心病病人臨床療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.58，95%CI(3.83，8.13)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 PAGM 共11項(xiàng)研究[5-9，11-14，16，20]對(duì)病人PAGM進(jìn)行報(bào)道，分析發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組PAGM比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.57，95%CI(-12.51，-6.63)，P<0.000 01]。詳見圖5。分析異質(zhì)性來源，臨床未見明顯異質(zhì)性存在，考慮納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，故進(jìn)行敏感性分析。剔除3項(xiàng)[6，9，16]隨機(jī)分組及分配隱藏存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究，對(duì)其余8篇[5，7-8，11-14，20]進(jìn)行分析，研究間異質(zhì)性較小，但仍存在中度異質(zhì)性(P=0.02，I2=58%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與單用阿司匹林相比，聯(lián)合用藥抑制血小板聚集作用更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-7.70，95%CI(-8.96，-6.44)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖5 兩組PAGM比較的森林圖

圖6 兩組PAGM比較的敏感性分析森林圖

2.4.3 TXB2共9項(xiàng)研究[5，7，9-14，20]對(duì)病人的TXB2進(jìn)行檢測，分析發(fā)現(xiàn)研究間異質(zhì)性較小(P=0.31，I2=15%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林相比，能降低冠心病病人TXB2水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-13.15，95%CI(-15.07，-11.23)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組TXB2水平比較的森林圖

2.4.4 AA誘導(dǎo)血小板聚集率 共4項(xiàng)研究[15，17-19]對(duì)阿司匹林抵抗冠心病病人的AA誘導(dǎo)血小板聚集率進(jìn)行測定，分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林能抑制阿司匹林抵抗病人血小板聚集作用，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.37，95%CI(-9.68，0.94)，P=0.11]。詳見圖8。

圖8 兩組AA誘導(dǎo)血小板聚集率比較的森林圖

2.4.5 ADP誘導(dǎo)血小板聚集率 共4項(xiàng)研究[15，17-19]對(duì)阿司匹林抵抗冠心病病人的ADP誘導(dǎo)血小板聚集率進(jìn)行測定，分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，可能與樣本量有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林對(duì)阿司匹林抵抗病人血小板聚集有明顯的抑制作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-6.17，95%CI(-11.15，-1.20)，P=0.01]。詳見圖9。

圖9 兩組ADP誘導(dǎo)血小板聚集率比較的森林圖

2.4.6 安全性及結(jié)局評(píng)價(jià) 共8項(xiàng)研究[5-7，12-13，17，19-20]對(duì)服藥后不良反應(yīng)及不良事件進(jìn)行描述。其中1項(xiàng)研究[17]提示兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。4項(xiàng)研究[5，7，13，19]對(duì)出血事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，觀察組出現(xiàn)2例皮下、黏膜出血，對(duì)照組出現(xiàn)10例胃腸道出血，7例腦出血，8例皮下及黏膜出血。2項(xiàng)研究[12，20]報(bào)道惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)7例，其中觀察組5例，對(duì)照組2例，針對(duì)性處理后病人臨床癥狀均明顯改善，未對(duì)臨床治療造成影響。3項(xiàng)研究[7，13，19]對(duì)心腦血管事件進(jìn)行描述，觀察組發(fā)生心力衰竭3例，心肌梗死3例，不穩(wěn)定型心絞痛3例，對(duì)照組發(fā)生心力衰竭14例，心肌梗死17例，不穩(wěn)定型心絞痛6例，心源性死亡1例，觀察組和對(duì)照組各出現(xiàn)3例腦梗死事件。

2.5 發(fā)表偏倚 通過漏斗圖分析復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的發(fā)表偏倚，選擇心絞痛臨床療效指標(biāo)，結(jié)果顯示以垂線為中心，研究文獻(xiàn)集中于左右，分布于置信區(qū)間指示線附近，上密下疏，未見顯著不對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性小。詳見圖10。

圖10 臨床療效的漏斗圖

3 討 論

冠心病是由冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、痙攣引起心肌缺血、缺氧或壞死。血小板聚集是急性冠脈綜合征發(fā)生的關(guān)鍵，因此，抗血小板聚集在冠心病治療中至關(guān)重要[21]。阿司匹林是臨床常用的抗血小板聚集藥物之一，具有抑制血小板聚集、保護(hù)動(dòng)脈血管、防止血栓形成的作用[22]，推薦低劑量阿司匹林作為急性心肌梗死和其他動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的初級(jí)預(yù)防用藥[23]。

冠心病心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”“心悸”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，主要是因血?dú)馓擆?、脈絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢、心脈失養(yǎng)所致[24]。相關(guān)研究表明，中藥防治冠心病、緩解心絞痛、干預(yù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后再狹窄、抑制心室重構(gòu)等方面具有一定的優(yōu)勢，且得到廣泛認(rèn)可[25]。復(fù)方丹參滴丸是臨床治療冠心病、心絞痛的常用中成藥之一，具有效果好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片三味藥組成，方中丹參味苦、性微寒，具有活血通絡(luò)、祛瘀止痛、清心除煩的功效；三七苦甘而溫，具有活血、化瘀、止痛的功效；冰片辛香寒涼，善開竅醒神、清熱止痛。三藥合用共奏活血化瘀、理氣止痛、養(yǎng)血安神之效，主治氣滯血瘀所致的胸痹、心悸等證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸通過抑制血小板聚集，促進(jìn)纖溶、抗凝，從而抑制血栓素形成，同時(shí)具有抗自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善動(dòng)脈僵硬度的作用，在臨床防治冠心病及冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值[26-27]。

本研究分別對(duì)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的心絞痛臨床療效、血小板聚集率、安全性及結(jié)局事件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林可有效改善冠心病病人臨床癥狀，且療效較單用阿司匹林顯著。通過對(duì)病人PAGM、TXB2水平進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林能明顯抑制血小板活性，降低血小板聚集率，減少血栓素形成。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林對(duì)存在阿司匹林抵抗病人的血小板聚集有明顯的抑制作用，但由于此類文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量有限，各研究間存在較大異質(zhì)性，因此有待進(jìn)一步研究。安全性方面，復(fù)方丹參滴丸可能引起惡心、嘔吐等副反應(yīng)，未對(duì)臨床治療造成影響，長期服用阿司匹林病人存在胃腸道、皮下黏膜及腦出血風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等心血管事件較少，兩組腦梗死發(fā)生病例數(shù)量相同。本次Meta分析一定程度證實(shí)了復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病較單用阿司匹林能有效降低病人血小板聚集率，抑制血小板聚集，減少血栓素形成，且臨床不良反應(yīng)少，安全性高，無論對(duì)阿司匹林敏感還是存在阿司匹林抵抗的冠心病病人，臨床聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療均有明顯療效。

本次Meta分析存在一定局限性：①目前關(guān)于復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林對(duì)血小板抑制作用的RCT較少，因此本研究總樣本量有限。②由于臨床研究設(shè)計(jì)及具體實(shí)施存在較多局限性，無法做到完全隨機(jī)、分配隱藏及盲法，因此納入文獻(xiàn)部分質(zhì)量偏低。③本研究對(duì)復(fù)方丹參滴丸和阿司匹林不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量較少，導(dǎo)致本次Meta分析安全性信度降低。④缺乏復(fù)方丹參滴丸治療阿司匹林抵抗病人和PCI術(shù)后冠心病的RCT，因此復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病病人療效有待進(jìn)一步完善和研究。建議今后臨床研究按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)報(bào)道隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法的實(shí)施情況，避免選擇性報(bào)道，同時(shí)對(duì)病人不良反應(yīng)及終點(diǎn)事件發(fā)生情況進(jìn)行報(bào)道。

現(xiàn)有證據(jù)表明：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病臨床療效顯著，具有降低血小板聚集率，抑制血栓素形成的作用，為復(fù)方丹參滴丸治療冠心病及阿司匹林抵抗提供證據(jù)支持，提高了中醫(yī)藥治療冠心病的優(yōu)勢，上述結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。