鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院（450000）張小杰 邢國臣 谷見法 閆巧輝 姬麗萍 澎湃 郭曉丹 易善永

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌類型中80%，由于早期癥狀無明顯特異性，大部分患者就診時(shí)已至晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)期，需通過化療治療[1]。目前臨床治療主要以延緩病情進(jìn)展、延長患者生存期為目的，但鉑類兩聯(lián)化療易受患者耐藥性等因素影響，降低治療效果[2]。阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑，能有效阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止病情進(jìn)展。因此，本研究選取我院收治的67例晚期NSCLC患者分組治療，探討阿帕替尼聯(lián)合DP方案的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月～2020年3月我院收治的67例晚期NSCLC患者，按照治療方案分組，將采用DP方案化療的32例作為DP組，將采用阿帕替尼聯(lián)合DP方案化療的35例作為聯(lián)合組。DP組男15例，女17例，年齡55～73歲，平均（64.58±3.42）歲，病理類型：腺癌11例，鱗癌10例，腺鱗癌11例，臨床分期：ⅢB期14例，Ⅳ期18例；聯(lián)合組男16例，女19例，年齡53～72歲，平均（63.18±3.84）歲，病理類型：腺癌12例，鱗癌14例，腺鱗癌9例，臨床分期：ⅢB期13例，Ⅳ期22例，兩組基線資料（性別、年齡、病理類型、臨床分期）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查、支氣管鏡檢查、細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②ⅢB～Ⅳ期患者；③根據(jù)NCCN進(jìn)行進(jìn)行一線、二線治療，包括全身化療、治療等，并接受過至少1個(gè)療程以上治療；④無大血管或中心性血管侵犯；⑤肝、腎、骨髓功能良好者；⑥患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月；②凝血系統(tǒng)異常或咳血者；③合并其他原發(fā)性腫瘤；④依從性較差者；⑤Karnofsky評(píng)分＜60分；⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＜4×109L，血紅蛋白（Hb）＜80g·L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜80×109/L；⑦對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 方法 DP組方案：75mg/m2多西他賽，靜脈滴注，滴注時(shí)間大于1h，第1天；75mg/m2順鉑，靜脈滴注，第1～3天。聯(lián)合組在DP組基礎(chǔ)上給予阿帕替尼，口服，500mg/次，1次/d，兩組均治療21d為1療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤面積減少＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤面積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。CR、PR、SD計(jì)入疾病控制率。

1.5 觀察指標(biāo) ①觀察對(duì)比兩組治療效果。②統(tǒng)計(jì)對(duì)比治療前后兩組腫瘤標(biāo)志物水平[癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）]。分別于治療前后抽取患者靜脈血5ml，離心取血清，采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法（試劑盒為北京利德曼生化股份有限公司）檢測CEA，采用化學(xué)發(fā)光免疫法（試劑盒為武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）檢測VEGF，采用酶聯(lián)免疫法（羅氏公司）檢測CYFRA21-1。③統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組生活質(zhì)量。采用肺癌患者生存質(zhì)量測定量表（FACT-L）：總分38～190分，分值越高生活質(zhì)量越好。④統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 聯(lián)合組疾病控制率88.57%（31/35）高于DP組的68.75%（22/32），差異顯著（P＜0.05），見附表1。

附表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平低于DP組，差異顯著（P＜0.05），見附表2。

附表2 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s)

附表2 兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s)

注：CEA—癌胚抗原；VEGF—血管內(nèi)皮生長因子；CYFRA21-1—血清細(xì)胞角蛋白19片段；與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)CEA（ng·ml-1） VEGF（pg·ml-1） CYFRA21-1（ng·ml-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 35 25.16±3.24 15.08±1.75a 297.15±31.25 184.34±29.76a 7.56±1.20 4.31±0.72 DP組 32 25.48±3.51 19.12±1.96a 295.43±32.17 216.25±30.12a 7.48±1.13 5.67±0.64 t 0.388 8.914 0.222 4.359 0.280 8.141 P 0.699 ＜0.001 0.825 ＜0.001 0.780 ＜0.001

2.3 FACT-L評(píng)分 治療前，兩組FACT-L評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組FACT-L評(píng)分高于DP組，差異顯著（P＜0.05），見附表3。

附表3 兩組FACT-L評(píng)分比較(±s,分)

附表3 兩組FACT-L評(píng)分比較(±s,分)

組別 例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合組 35 103.65±5.29 163.18±12.86 DP組 32 102.13±5.17 135.28±12.07 t 1.188 9.133 P 0.239 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 聯(lián)合組出現(xiàn)白細(xì)胞減少2例，惡心嘔吐1例，血小板減少1例；DP組出現(xiàn)白細(xì)胞減少1例，惡心嘔吐1例。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率11.43%（4/35）與DP組6.25%（2/32）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.550，P=0.458）。

3 討論

腫瘤新生血管形成基礎(chǔ)為內(nèi)皮細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖最主要因子為VEGF，VEGF可增強(qiáng)腫瘤存活與入侵能力，并能抑制機(jī)體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此，近年抗血管生成靶向藥物成為目前治療晚期NSCLC的熱點(diǎn)[3]。

多西他賽可通過抑制微管蛋白解聚、增強(qiáng)微管蛋白聚合形成穩(wěn)定微管束，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂，且藥效時(shí)間長，與順鉑不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥[4]。阿帕替尼屬小分子抗血管生成靶向藥物，可選擇性與VEGFR-2結(jié)合，促使依賴VEGFR-2通路的血管內(nèi)皮生長因子生成減少，降低絲裂原活蛋白激酶活化，從而降低VEGF水平，阻斷VEGF傳導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，起到抗腫瘤作用[5]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率高于DP組，提示阿帕替尼聯(lián)合DP方案治療晚期NSCLC患者療效顯著。分析原因：阿帕替尼能有效抑制腫瘤血管生成，緩解腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CEA是非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，存在于胚胎組織與癌組織中，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞結(jié)合；VEGF可通過與靶細(xì)胞結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增長，致使腫瘤不斷新生血管，從而加重患者病情；CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19的2個(gè)單克隆抗體，為細(xì)胞骨架標(biāo)志物，主要分布于機(jī)體乳腺上皮、肺，正常時(shí)機(jī)體含量較低，發(fā)生癌變時(shí)，靈敏度較高[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平低于DP組，提示阿帕替尼聯(lián)合DP方案化療可有效降低晚期NSCLC患者機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因：阿帕替尼能靶向性抑制VEGF釋放與內(nèi)皮細(xì)胞增殖，產(chǎn)生生物調(diào)控機(jī)制，促進(jìn)血管通透性增強(qiáng)，通過影響腫瘤血管產(chǎn)生抗腫瘤作用，且二者聯(lián)合能加強(qiáng)抗腫瘤藥效，降低患者機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。晚期NSCLC患者確診后需實(shí)施化療、放療等，但由于不良反應(yīng)較多，多數(shù)難以忍受，影響患者生活質(zhì)量[7-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組FACT-L評(píng)分高于DP組（P＜0.05），表明二者聯(lián)合可提升患者生活質(zhì)量?；熤惺褂冒⑴撂婺峥捎行Э刂撇∏檫M(jìn)展，并且阿帕替尼所特有的抗腫瘤作用可減輕藥物、化療中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此，阿帕替尼聯(lián)合DP方案治療晚期NSCLC安全性高。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合DP方案治療晚期NSCLC能有效改善患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生活質(zhì)量，療效顯著，不良反應(yīng)少。