肖 晶 張愛萍

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)嚴(yán)重危害人類健康，是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的主要病因之一。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)靜脈溶栓是治療AIS最有效的方法，通常在AIS患者出現(xiàn)癥狀后的4.5 h內(nèi)使用效果最佳。然而，rtPA溶栓后最致命的風(fēng)險就是顱內(nèi)出血，因此找出可能促使溶栓預(yù)后不理想的相關(guān)因素，早期防治，對提高靜脈溶栓的療效和安全性具有重大意義。本研究通過分析rtPA靜脈溶栓患者的臨床資料，初步探討患者預(yù)后欠佳的影響因素，再分析外周血單核細(xì)胞計數(shù)對溶栓患者預(yù)后欠佳的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性連續(xù)納入2017年8月至2019年8月在如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS患者96例，患者發(fā)病90 d時根據(jù)改良蘭金量表(modified rankin scale，mRS)評分分為預(yù)后良好組(mRS≤2分，

n

=63)和預(yù)后不良組(mRS>2分，

n

=33)。96例患者中，男性63例(65.6%)，女性33例(34.4%)，平均年齡65(60,69)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：癥狀發(fā)作后4.5 h內(nèi)入院；由神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷為AIS，并經(jīng)頭部CT或MRI確診；癥狀發(fā)作后4.5 h內(nèi)按嚴(yán)格指示接受rtPA治療；rtPA灌注后24小時根據(jù)需要接受抗血小板和其他常規(guī)藥物治療；完成了90 d隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有AIS的患者；在AIS發(fā)病前或rtPA治療后的前24 h有感染癥狀；服用免疫抑制劑者；患有血液系統(tǒng)疾病者；合并癌癥、嚴(yán)重肝、腎疾病者。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、既往史(糖尿病、冠心病、房顫、高血壓病)等一般資料，rtPA溶栓前抽血取樣進(jìn)行單核細(xì)胞計數(shù)。先比較組間各單因素的差異，然后分析患者入院后接受rtPA治療前，單核細(xì)胞計數(shù)預(yù)測AIS患者預(yù)后不良的最佳界值，最后對單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistics回歸分析，以探討患者預(yù)后不良的影響因素。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分把神經(jīng)功能缺損分為意識障礙(整體評估、問答、指令性動作)、凝視(眼球運(yùn)動)、視野、面癱(面部運(yùn)動)、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)(協(xié)調(diào)能力)、感覺、語言、構(gòu)音障礙(咽喉功能)、忽視癥等共11個大項，每個項目計分分為3～5個等級，評分范圍0～42分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。mRS評分用來衡量腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，評分越高，預(yù)后越差。AIS患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重程度根據(jù)NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)在入院時進(jìn)行評估。通過門診隨訪患者發(fā)病90 d后的恢復(fù)情況，由神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)mRS評分進(jìn)行評估，預(yù)后良好：mRS≤2分；預(yù)后不良：mRS>2分。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 預(yù)后不良組單核細(xì)胞計數(shù)、入院NIHSS評分及空腹血糖水平與預(yù)后良好組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

均<0.05)，兩組余基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

均>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 入院時單核細(xì)胞水平對AIS患者預(yù)后的預(yù)測價值 以AIS患者預(yù)后不良為狀態(tài)變量，以單核細(xì)胞水平為檢驗變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，入院時患者單核細(xì)胞水平預(yù)測其預(yù)后不良的曲線下面積為0.726，當(dāng)臨界值為0.53×10/L時，得最大Youden指數(shù)為0.469，敏感度為81.8% ，特異度為65.1%。見圖1。

圖1 入院時單核細(xì)胞水平預(yù)測AIS患者預(yù)后不良的ROC曲線

2.3 AIS患者預(yù)后不良的影響因素分析 以AIS患者預(yù)后不良為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為協(xié)變量(賦值方法見表2)，NIHSS評分和空腹血糖直接納入，單核細(xì)胞水平以臨界值進(jìn)行分類后統(tǒng)一納入多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院NIHSS評分和單核細(xì)胞水平升高是rtPA靜脈溶栓后患者發(fā)生預(yù)后不良的獨立危險因素。見表3。

表2 變量賦值方法

表3 AIS患者預(yù)后不良的危險因素分析

3 討論

腦卒中是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人群致殘和死亡的主要原因之一，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在中國，40歲以上的成年人中，腦卒中的患病率為2.21%，其中AIS約占所有腦卒中的80%。因此，我國腦卒中現(xiàn)狀仍較嚴(yán)峻，尤其對AIS的防治工作應(yīng)該受到足夠重視。本研究表明，作為免疫炎性細(xì)胞的一種，入院時單核細(xì)胞水平對接受rtPA靜脈溶栓治療的AIS患者發(fā)病90 d時的不良預(yù)后有一定預(yù)測價值。

Liberale等研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞計數(shù)能夠預(yù)測90 d時AIS患者的疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后情況。俞書紅等研究也發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞計數(shù)是AIS患者不良預(yù)后的獨立影響因素，它對AIS患者90 d時的不良預(yù)后有一定預(yù)測價值。本研究同樣顯示，外周血單核細(xì)胞計數(shù)是AIS患者預(yù)后不良的獨立危險因素，與上述研究均相符。不同的是，在Liberale等的研究中，單核細(xì)胞計數(shù)的預(yù)測界值為0.63×10/L，本研究單核細(xì)胞的預(yù)測界值為0.53×10/L，這可能和Liberale等的研究中缺乏中國人群相關(guān)數(shù)據(jù)相關(guān)。此外，在俞書紅等研究中，ROC曲線分析結(jié)果顯示，單核細(xì)胞計數(shù)預(yù)測AIS患者3個月時不良預(yù)后的曲線下面積僅為0.583，本研究得出的曲線下面積更高，為0.726，可能與樣本量大小、研究人群地域分布不同有關(guān)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實。

單核細(xì)胞計數(shù)能夠預(yù)測AIS患者的不良預(yù)后情況，可能與單核細(xì)胞在AIS發(fā)生后，炎性反應(yīng)的復(fù)雜作用有關(guān)。單核細(xì)胞是驅(qū)動缺血后炎癥反應(yīng)的一種重要免疫調(diào)節(jié)劑，可浸潤梗塞區(qū)并加重腦損傷。AIS發(fā)生后，腦缺血和缺氧激發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生許多炎性介質(zhì)，如細(xì)胞間粘附分子1、趨化因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子等，過度的炎癥導(dǎo)致腦梗死半暗帶神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，從而加重了腦組織的損傷。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞也可以激活血小板，活化的血小板和單核細(xì)胞可以結(jié)合形成血小板-單核細(xì)胞聚集體，后者進(jìn)一步積聚白細(xì)胞進(jìn)入腦缺血區(qū)，使缺血腦細(xì)胞的損傷加重。

綜上所述，作為一個較容易獲得的檢測指標(biāo)，入院時單核細(xì)胞水平對rtPA溶栓治療的AIS患者發(fā)病90 d時的預(yù)后情況有一定的預(yù)測價值，其水平高于0.53×10/L，提示AIS患者預(yù)后不良的風(fēng)險較大。然而，本研究也存在一定的局限性，如本研究是單中心研究、樣本量較少、監(jiān)測時間點單一、未對單核細(xì)胞進(jìn)行分型等，后續(xù)有待進(jìn)行多中心、大樣本量、動態(tài)監(jiān)測并對單核細(xì)胞進(jìn)行分類研究，以明確外周血單核細(xì)胞水平與溶栓治療后AIS患者預(yù)后的相關(guān)性及其機(jī)制。